Новая методика дает ключ к выбору тактики при распространенном НМРЛ: следует ли применить цитостатики или с самого начала ограничиться симптоматическим лечением? Лишь немногие пациенты с НМРЛ выигрывают от химиотерапии, но как их распознать в общей когорте собратьев по несчастью? До недавнего времени для этого не было надежной методики. Если уж врачи решались на химиотерапию, то низкий балл по ECOG не означал гарантированного эффекта, и наоборот, отдельные больные с плохими показателями этой шкалы получали существенное улучшение.

Среди злокачественных опухолей рак легкого занимает первое место у мужчин и третье — у женщин (Torre et al., Cancer J Clin, 2015). На НМРЛ приходится 85 % случаев рака легкого. Среди них 29 % составляют плоскоклеточные опухоли, 32 % — аденокарциномы, а остальные 39 % относятся к другим морфологическим типам (Herbst et al., NEJM, 2008; Wabah et al., AnnDiagnPathol 2007). У 56 % пациентов на момент постановки диагноза заболевание носит метастатический или местно-распространенный характер (Howlader et al., SEER Cancer Statistics Review, 2009).

На IV стадии НМРЛ назначают системное лечение, варианты которого могут включать в разных сочетаниях химиотерапию, таргетную терапию, иммунопрепараты и симптоматические средства. Некоторым больным предлагается участие в клинических испытаниях. При выработке схемы лечения учитываются результаты морфологического исследования, тесты на биомаркеры, а также, не в последнюю очередь, показатель общего состояния по ECOG. Таргетная терапия показана при наличии генных мутаций ALK, ROS1 или EGFR. Однако данные мутации встречаются довольно редко. Еще одним критерием, указывающим на перспективность иммунотерапии, является уровень экспрессии PD-L1.

КРАТКАЯ ПРЕДЫСТОРИЯ

В 1970-е годы НМРЛ был выделен как отдельный тип опухолей. Длительное время считалось, что при таком раке химиотерапия неэффективна.

Ситуация изменилась в 1980-е годы, когда положительно себя зарекомендовали препараты платины. Схемы терапии с цисплатином и карбоплатином приносили выраженный клинический эффект в 25–30 % случаев, увеличивали медиану общей выживаемости (ОВ) до 6,5 месяцев, а однолетнюю выживаемость — до 25 %.

В последнее десятилетие XX века арсенал онкологии пополнили новые химиотерапевтические средства: таксаны, гемцитабин, пеметрексед, винорелбин и др. Включение их в протоколы лечения, по данным некоторых публикаций тех времен, позволяло добиться регресса опухоли в 40–55 % случаев при медиане ОВ 8–9 месяцев. От 30 до 45 % больных были живы по прошествии 1 года от начала терапии. Следует отметить, что в ряде рандомизированных исследований результаты оказались скромнее (Hansen 23th ESMO Educational book, 1998).

На сегодняшний день стандартом химиотерапии при НМРЛ являются схемы, включающие 2 цитостатика, один из которых — препарат платины. Такое лечение относится к первой линии действий, кроме случаев с мутациями ALK, ROS1, EGFR и с высоким уровнем экспрессии PD-L1. При этом объективного эффекта удается достичь у 30–40 % больных, а ОВ составляет 8–10 месяцев (Yu et al., OncolLett, 2017).Считается, что при балле шкалы ECOG ≥ 2 показана лишь симптоматическая терапия, однако степень доказательности такого мнения расценивается как средняя (Hanna et al., ASCO recommendations update, 2017).

Учитывая низкую результативность химиотерапии при распространенном НМРЛ и токсичность цитостатиков, следует стремиться к назначению такой терапии только тем пациентам, для которых она окажется действительно эффективной.

КОГДА НЕ УСТРАИВАЕТ ПРЕЖНИЙ ПОДХОД К ДЕЛУ

Длительно основным критерием, указывающим на нецелесообразность химиотерапии, являлось тяжелое общее состояние, что соответствует высокому баллу по ECOG (≥ 2). Однако степень достоверности такого подхода неоднократно ставилась под сомнение. Перед исследователями встала задача найти более точные критерии для определения кандидатов на химиотерапию.

В 2014 году группа исследователей под руководством Z. Y. Jin предприняла попытку поиска генетических предикторов успешного применения препаратов платины при НМРЛ. Была выдвинута гипотеза о связи между эффективностью стандартных химиопрепаратов и полиморфизмом мононуклеотидных последовательностей в компонентах репарации ДНК клетки-мишени.

Авторы отметили, что наличие последовательностей XRCC1 Arg399Gln и XPG His46His коррелирует с лучшим ответом на терапию цисплатином и карбоплатином (Jin et al., Genet Mol Res, 2014).

ВИНОВАТО ВОСПАЛЕНИЕ

Швейцарский исследователь D. Hanahan и его американский коллега R. Weinberg в совместной статье, опубликованной в журнале Cell в 2000 году, выделили 6 основных черт, присущих неоплазмам: стимулирование самими раковыми клетками своей пролиферации, их способность ускользать от действия супрессоров опухолевого роста, нарушение апоптоза, неограниченное число делений, индукция ангиогенеза, а также способность к инвазии и метастазированию.

Эти же авторы в 2011 году указали еще на 4 фундаментальных свойства злокачественных опухолей: аномальные пути метаболизма, недоступность для уничтожения иммунной системой, нестабильность генома и воспаление.

Современные представления о роли воспаления при злокачественных заболеваниях суммировал N. MacDonald, эксперт из Университета McGill в Монреале. Он подчеркивал, что хроническое воспаление часто выступает в роли промоутера неоплазии: на фоне воспаления увеличение основного очага и метастазирование происходят более агрессивно. При этом воспаление, опухолевый рост и такие состояния, как кахексия, анорексия, болевой синдром, слабость, часто оказываются обусловленными одними и теми же факторами.

Арсенал средств для клинической диагностики системного воспаления невелик. Наиболее часто определяют уровень С-реактивного белка (СРБ) и отношение числа нейтрофилов к числу лимфоцитов в крови. Сравнительно недавно был предложен новый показатель: ALI (advanced lung cancer inflammation index) — индекс воспаления при распространенном раке легкого.

Первая публикация о прогностической значимости ALI при НМРЛ относится к 2013 году (S. Jafri et al.). В статье говорится о насущной необходимости учитывать особенности клинического состояния пациента, а не сосредоточиваться на цитогенетике и прочих наукоемких методах обследования. Авторы призвали читателей вновь и вновь задаваться вопросом: сможет ли конкретный больной перенести лекарственное, лучевое или хирургическое лечение? В качестве инструмента для ответа на этот вопрос и был предложен индекс ALI.

ПАРАМЕТРЫ, ДОСТУПНЫЕ КАЖДОМУ

ALI вычисляется по следующей формуле:

ALI=ИМТхАльб/ОНЛ,

где ИМТ — индекс массы тела, Альб — уровень сывороточного альбумина, а ОНЛ — отношение числа нейтрофилов к числу лимфоцитов в периферической крови.

При длительном системном воспалении происходит уменьшение массы тела, а в крови снижается концентрация альбумина и меняется клеточный состав. Отсюда — выбор переменных для данной формулы. Ряд исследователей указывали ранее на ОНЛ как на предиктор неблагоприятного прогноза при онкопатологии разных видов, в том числе при НМРЛ.

Работа S. Jafri et al. была основана на данных ретроспективного анализа выборки, состоявшей из 173 больных (медиана возраста — 57 лет, 67 % пациентов — мужчины). У всех был диагностирован НМРЛ IV cтадии с метастазированием. Более чем у трети больных химиотерапия была противопоказана из-за сопутствующей соматической патологии или ввиду общего тяжелого состояния. Диагностика мутации EGFR не проводилась в 3⁄4 случаев, ведь многие анализируемые истории болезни относились к началу 2000-х годов. Показатель ALI в исследуемой группе варьировал от 0,46 до 158,4. ALI ≥ 18 считался критерием низкого уровня воспаления, а ALI < 18 — высокого.

Вероятность наличия множественных метастазов на момент выявления заболевания была достоверно больше при высоком уровне воспаления (p = 0,003). Кроме того, была выявлена положительная корреляция ALI < 18 с тяжелым общим состоянием (p = 0,02). Таким пациентам реже назначалась химиотерапия (р < 0,001), а в случаях, когда она все же применялась, ее результаты чаще оказывались неудовлетворительными (p < 0,0001).

Анализ показал, что уровень системного воспаления влияет также на выживаемость без прогрессирования (ВБП) и на ОВ больных. При ALI < 18 медианы ВБП и ОВ значительно ниже, чем при ALI ≥ 18: 2,4 и 3,4 месяца против 5,1 и 8,3 месяца соответственно (p < 0,001). Не было обнаружено какой-либо связи уровня воспаления с гистологическим типом опухоли.

M. Tomita et al. из Медицинского университета Миядзаки в Японии предложили добавить к индексу ALI значение СРБ. Они определяли корреляцию между уровнем системного воспаления с учетом СРБ и выживаемостью больных, перенесших резекцию легкого.

В подгруппе «высокий ALI, низкий СРБ» пятилетняя выживаемость была существенно выше, чем в подгруппе «низкий ALI, высокий СРБ» — 87,44 и 47,06 % соответственно (p < 0,001) (Tomita et al., AnnOncol, 2016).

При НМРЛ показатель ALI, вероятно, может использоваться при принятии решения не только о проведении химиотерапии, но и о применении иммунотерапии (Shiroyama et al., Cancer Chemother Pharmacol, 2017).

На данный момент порядка 10 авторских групп опубликовали работы, посвященные прогностической значимости ALI при лечении опухолей различной локализации.

ЧТОБЫ ОЖИДАНИЯ ОПРАВДАЛИСЬ

Хотя информативность ALI неоднократно подтверждалась разными исследователями, остаются определенные неясности. Результаты всех опубликованных к настоящему времени статей невозможно свести в единую доказательную базу, так как авторы пользовались разными критериями включения пациентов в анализ. Значение ALI, отграничивающее низкий уровень воспаления от высокого, также разнится от работы к работе.

В пионерском исследовании S. Jafri говорится о том, что малые значения ALI указывают на неблагоприятные результаты химиотерапии. Однако имеются методические трудности в интерпретации результатов, учитывая небольшое число больных, которым химиотерапия фактически проводилась на фоне выраженного системного воспаления.

Еще предстоит проверить, сможет ли формула ALI кардинально решить проблему выявления тех больных, которые могли бы выиграть от химиотерапии. Однако данная методика уже сейчас представляется удачной и актуальной находкой. Она, будучи весьма несложной, способствует увеличению выживаемости больных с НМРЛ на поздних стадиях.