В структуре воспалительных заболеваний генитального тракта у женщин доля вирусных поражений составляет 40–60 %. Они приводят к снижению противоинфекционной резистентности слизистой оболочки матки и значительному дисбалансу ее микробиоценоза с преобладанием условно-патогенной флоры. При этом воспаление нередко развивается только локально, вызывая нарушение функции органа, и всегда сопровождается изменениями параметров как системного, так и локального иммунитета.

Изучение микробиома эндометрия — начало пути познания его роли в фертильности и ее отстутствии.

В эндометрии обнаружено 278 родов микроорганизмов с преобладанием Lactobacillus spp. — более 90 % (рис. 1). Отсутствие доминирования их в рецептивной зоне ассоциируется со значительным снижением частоты имплантации: 60,7 против 23,1 % (p = 0,02). Показатель относительной численности лактобацилл с отсечкой 90 % является значимой переменной, способной прогнозировать репродуктивный успех (Moreno I. et al., 2016). Аналогичные результаты получены отечественными учеными (Цыпурдеева Н.Д. и соавт., 2018), которые установили, что при хроническом воспалении эндометрия доля Lactobacillus spp. в нем снижается до 50 %, а при неудачах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) — до 47 %; при этом доля Streptococcus spp. и Staphylococcus spp., напротив, увеличивается.

В ряде исследований показано, что эндотоксины грамотрицательных бактерий стимулируют выработку провоспалительных цитокинов. Их продукция относится к наиболее ранним событиям иммунной реакции в ходе воспалительного процесса, поскольку он не связан с необходимостью дифференцировки иммунокомпетентных клеток.

Микробиологические показатели могут служить и предикторами невынашивания. В исследовании Синяковой А.А. с соавт. (2019) частота этого осложнения при текущей беременности составила 13 %. К предикторам его на ранних сроках были отнесены хронический эндометрит (ОР = 10,5; 95 % ДИ: 2,54–43,64), доминирование в вагинальной флоре L. iners (ОР = 8,5; 95 % ДИ: 2,07–35,05) и преобладание нелактобациллярных видов при микроскопическом исследовании (ОР = 4,5; 95 % ДИ: 1,02–19,69). Превалирование в составе флоры влагалища L. crispatus явилось фактором, способствующим пролонгированию беременности на поздних сроках (ОР = 0,2; 95 % ДИ: 0,04–0,99). Те же авторы (2018) констатировали в анамнезе у пациенток с невынашиванием беременности значимое увеличение частоты выделения условно-патогенных микроорганизмов на фоне преобладания аэробных видов: Enterobacteriaceae, Streptococcus spp., Staphyloсoссus spp., в значительном количестве — Ureaplasma spp. и дрожжеподобных грибов Candida spp.

Бактериальный вагиноз (БВ) — обладающий хорошими прогностическими характеристиками предиктор маточной колонизации БВ-ассоциированных и других бактерий (ОР = 23,2; 95 % ДИ: 2,6–205,9, p <0,001). При этом рецепторы «распознавания» микроорганизмов запускают провоспалительный ответ. Swidsinski A. et al. (2015) показали, что Gardnerella vaginalis доминирует в биопленке, образованной на поверхности эндометрия. Согласно данным систематического обзора и метаанализа, выполненного Esber А. еt al. (2015), вероятность развития БВ у женщин с вирусом простого герпеса (ВПГ) 2 типа увеличивается на 60 % (ОР = 1,6; 95 % ДИ: 1,32–1,94). В табл. 1 представлены риски, ассоциированные с этим состоянием при наличии бесплодия.

Вирус герпеса человека HHV-6A обнаружен в слизистой оболочке матки у 43 % пациенток с необъяснимым бесплодием по сравнению с 0 % среди женщин, имевших историю успешной беременности. Изучение образцов из полости матки выявило повышенный уровень IL-10 и сниженное содержание IFN-γ при бесплодии на фоне инфицирования HHV-6A (Marci R. et al., 2016).

Результаты, полученные в нашем исследовании (Дикке Г.Б., 2019), показали высокую обсемененность эндометрия вирусами герпеса и папилломы человека (ВПЧ) различных типов (суммарно у 62,5 % пациенток) в сочетании с разнообразной микробной флорой, включая возбудителей инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). При этом общая доля микст-инфекций была равной 81 %, что в 2 раза превышало показатели контрольной группы. Кроме того, обращает на себя внимание повышение доли вирусов Эпштейна–Барр: в настоящей работе эта величина составила 26 %, а в исследовании Ю.Э. Доброхотовой с соавт. (2019) — 56 %.

Активация иммунопатологических процессов приводит к повышенному синтезу провоспалительных цитокинов, что совпадает с результатами для охарактеризованной нами когорты: выявлен рост уровней провоспалительных факторов — ФНО-α в 3 раза, IL-6 в 2,7, IL-8 — в 1,2 и IFN-γ — в 1,4 раза по сравнению с группой контроля. И.А. Новикова с соавт. (2013) определили, что у пациенток с герпетической инфекцией в период ремиссии наблюдается диспропорция цитокинового спектра за счет преобладания синтеза IFN-γ и IL-8 над продукцией IL-10, а IL-4 и IL-13 — над образованием IL-1β. Анализ профиля экспрессии генов ростовых факторов и цитокинов в эндометрии за время «имплантационного окна» у страдающих бесплодием продемонстрировал их значимое уменьшение (Таболова В.К. с соавт., 2014).

Эти нарушения служат препятствием к созданию в предимплантационный период локальной иммуносупрессии, необходимой для формирования защитного барьера, что является условием успешной имплантации и предотвращения выкидыша. Избыток провоспалительных цитокинов ведет к активации протромбиназы, обусловливая тромбозы, инфаркты трофобласта с его отслойкой и в конечном итоге — прерывание беременности в I триместре. При сохранении беременности в дальнейшем формируется первичная плацентарная недостаточность.

Результаты систематического обзора показали, что частота неудач ЭКО среди женщин с ВПЧ в 2,3 раза выше по сравнению с неинфицированными. Однако не было обнаружено различий в числе извлеченных ооцитов, количестве перенесенных эмбрионов и их качественных характеристиках, частоте самопроизвольных выкидышей (Pereira N. et al., 2015). Некоторыми авторами отмечено, что ВПЧ инициирует выработку провоспалительных цитокинов, включая интерфероны I типа (IFN-α и IFN-β), трансформирующий ростовой фактор бета (TGF-β), IL-10 и IL-2.

Наличие вирусной инфекции в женских половых путях связано с большим количеством NK-клеток, запрограммированных для борьбы с ней, и с меньшей долей аналогичных клеток, поддерживающих беременность, а также с индукцией «цитокиновой бури», которая приводит к преждевременным родам. Течение патологических процессов этой локализации — выздоровление либо хронизация и рецидивирование — зависит от активности иммунной системы. Как правило, макрофаги реализуют большое количество эффектов начиная с первых часов атаки. В ходе начальной волны противоинфекционного ответа вырабатываются цитокины, прежде всего интерфероны I типа (IFN) и фактор некроза опухоли (TNF), оказывающие прямое противовирусное действие и непосредственно активирующие макрофаги. На следующем этапе IL-12 совместно с цитокинами индуцирует образование IFN-γ главным образом NK-клетками. Многие положительные механизмы обратной связи и синергетические взаимодействия усиливают эти системы, порождая «тяжелое противовирусное оружие»: активные формы кислорода и оксид азота (NO). Таким образом, актуальными для лечения бактериально-вирусных инфекций являются препараты, содержащие цитокины и нормализующие функцию лимфоцитов.

Цитокины — это пептидные информационные молекулы, с помощью которых передаются межклеточные сигналы, запускающие определенные реакции. Среди них выделяют провоспалительные молекулы, обеспечивающие запуск иммунологической реакции (IL-1, -2, -6, -8, TNF-α, IFN-γ); противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления (IL-4, -10, TGF-β); регуляторы клеточного и гуморального иммунитета — врожденного или специфического, — обладающие собственными эффекторными функциями (противовирусными, антибактериальными, цитотоксическими).

О ПРЕПАРАТЕ СУПЕРЛИМФ^®

В настоящее время большинство средств, применяемых с иммуномодулирующей целью, содержат интерфероны (в основном IFN-α), которые индуцируют либо активируют определенные клеточные белки, блокирующие репликацию вируса, и оказывают опосредованное действие, вызывая синтез эндогенных цитокинов Т-хелперами. Единственным в своем роде терапевтическим препаратом с экзогенными природными цитокинами в составе является Суперлимф^®. Этот комплекс содержит IL-1, IL-6 (факторы мобилизации воспалительного ответа); TNF-α — фактор защиты от внутриклеточных паразитов и вирусов; фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (MIF), который способствует поступлению фагоцитирующих клеток в очаг воспаления; TGF-β1 — элемент обратной регуляции иммунного ответа (воспалительной реакции).

Суперлимф^® разработан на кафедре иммунологии Российского государственного медицинского университета. Изучение механизма действия и клинической эффективности препарата проводилось более полутора десятилетий, после чего уже в течение 12 лет он применяется в клинической практике. Средство обладает широким спектром активности по отношению к клеткам, участвующим в реакциях врожденного иммунитета, — макрофагам, нейтрофилам, NK-киллерам. Оно активирует фагоцитоз, выработку ряда цитокинов моноцитами, вызывает гибель внутриклеточных вирусов и бактерий, регулирует процесс миграции лейкоцитов.

Нами, а также некоторыми другими авторами показано, что при бесплодии, обусловленном хроническим эндометритом, происходит нарушение баланса между про- и противовоспалительными цитокиновыми молекулами с преобладанием последних. Дополнительное назначение препарата, модулирующего активность цитокинов, повышает собственную резистентность организма, позволяя улучшить результаты лечения при хроническом воспалении. На фоне локальной цитокинотерапии происходит снижение вирусной нагрузки в 1,2–1,8 раз. Отмечено отсутствие выделения ВПГ и ВПЧ у пациенток с инфекциями нижних отделов половых путей через 2 мес. проведенной терапии препаратом Суперлимф^®, что объясняется не только опосредованным — через активацию цитотоксических клеток-эффекторов (макрофаги, NK-киллеры и т. д.), — но и прямым ингибирующим действием на репликацию вирусов.

При недостаточности механизмов клеточной активации, которая может быть обусловлена дисбалансом образования цитокинов, Суперлимф^® усиливает функциональную активность иммунокомпетентных клеток, в ситуациях же гиперактивности дополнительное цитокиновое воздействие обеспечивает нормализацию деятельности этих клеточных элементов.

Суперлимф^® оказывает также антимикробное действие на хламидийные и микоплазменные инфекции за счет стимуляции репродуктивного цикла и выхода микроорганизмов из латентного состояния (Ковальчук Л.В., 2011). Кроме того, для него характерно опосредованное бактерицидное действие, осуществляющееся путем активации выхода лизосомальных ферментов (катепсина D) из лейкоцитарных лизосом.

Показания к назначению препарата — комплексное лечение герпетических заболеваний урогенитального тракта, в том числе осложненных другими вирусными и бактериальными инфекциями.

Таким образом, локальная цитокинотерапия препаратом Суперлимф^® действует патогенетически через физиологическую регуляцию патологических процессов, повышает эффективность комплексного лечения за счет нормализации местного иммунного ответа.