Влияние некоторых факторов на течение иммуновоспалительных заболеваний у детей

Иммуновоспалительные заболевания (ИВЗ) у детей требуют особого внимания к диагностике, подбору терапии и оценке факторов, влияющих на развитие рецидивов и прогрессирование данной патологии. Хотя в ведении пациентов с мультифакторными ИВЗ (хронические дерматозы, в частности псориаз, и воспалительные заболевания кишечника — ВЗК) сделан заметный шаг вперед, тем не менее остается много нерешенных проблем, касающихся понимания патогенеза возникновения и обострений хронического воспалительного процесса.

РОЛЬ БАКТЕРИЙ

Сегодня активно изучаются механизмы патогенеза воспаления у пациентов с мультиморбидностью, в том числе влияние заболеваний верхних дыхательных путей на манифестацию или обострение ИВЗ. Также необходимо понимать, как протекает патологический процесс при сочетанной патологии, влияет ли мультиморбидность на эффективность терапии, в том числе таргетной.

ВЗК представляют собой одну из важнейших проблем в педиатрии. Болезнь Крона (БК), язвенный колит (ЯК) и недифференцируемый (неопределенный, неуточненный) колит — это хронические рецидивирующие заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) неясной этиологии, характеризующиеся трансмуральным сегментарным гранулематозным воспалением с развитием местных и системных осложнений. Данные состояния обусловлены взаимодействием генетических факторов, негативного влияния окружающей среды и аномального иммунного ответа, в том числе на фоне изменений разнообразия кишечной микробиоты.

Ведущую роль в инициировании и поддержании воспалительного процесса в тканях кишечника пациентов с ВЗК играют кишечные бактерии. Нарушение бактериального взаимодействия представителей кишечного микробиома при ВЗК, особенно на фоне сопутствующей инфекции Clostridium difficile, поддерживает персистенцию воспаления, вызывая выработку цитокинов. Дисбаланс состава микробиоты кишечника у пациентов, генетически предрасположенных к развитию ВЗК, запускает иммунный ответ, поддерживая активность болезни. При этом препараты таргетной терапии ВЗК также влияют на соотношение представителей нормальной микробиоты кишечника, что усугубляет нарушение всасывания нутриентов.

В научном сообществе дискутируется проблема влияния Helicobacter pylori на течение ВЗК у детей. Есть данные о потенциально защитной роли этого микроорганизма у пациентов с ВЗК. Так, результаты недавно опубликованного клинического исследования продемонстрировали, что по сравнению с H. pylori-отрицательными пациентами H. pylori-положительные больные с активным ЯК средней и тяжелой степени течения имеют более высокие уровни противовоспалительного цитокина — интерлейкина‑10 (IL‑10), что может объясняться его компенсаторным повышением при колонизации H. pylori. Воспалительная активность болезни при этом снижается за счет активации субпопуляции противовоспалительных регуляторных Т-клеток (Treg). Учитывая эти данные, необходимы дополнительные клинические исследования для подтверждения связи между наличием у пациента H. pylori и течением ВЗК для выработки актуальных терапевтических подходов.

Недавно сделаны первые шаги в выяснении причинно-следственной связи и потенциальных метаболических механизмов ВЗК, ассоциированных с аллергическими заболеваниями, в том числе с аллергическим ринитом.

Для оценки тяжести ВЗК в клинической практике наряду с инвазивными методами контроля (эндоскопическое исследование) используются некоторые лабораторные показатели, в частности классические биомаркеры воспаления, такие как С-реактивный белок (CРБ), перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (pANCA) и кальпротектин. Тем не менее этих данных недостаточно для объективной оценки особенностей течения ВЗК, что не позволяет реализовать персонализированный подход к терапии.

В связи с этим в течение двух последних десятилетий в клинических исследованиях изучается и анализируется роль различных цитокинов в качестве биомаркеров ВЗК. Доказано, что дисбаланс между про- и противовоспалительными цитокинами негативно влияет на течение хронического воспаления кишечника, приводя к прогрессированию заболевания с последующим разрушением тканей. К тому же в результате хронического воспаления кишечника высвобождается множество цитокинов и факторов роста, что способствует интенсивному ремоделированию слизистой оболочки ЖКТ с замещением ее соединительной тканью. Это может приводить к деформации и сужению просвета кишки с формированием стриктур и потенциальному развитию кишечной непроходимости, являющейся показанием к хирургическому вмешательству.

Таким образом, для определения наилучшей терапевтической стратегии — индивидуализированного выбора таргетного лечения ВЗК у детей — наиболее перспективно выделение фенотипов болезни, включающих ассоциированные патологические состояния, потенциально влияющие на иммунный ответ и течение основного заболевания.

ПРОБЛЕМА ПСОРИАЗА

Вторым наиболее частым заболеванием кожи после атопического дерматита у пациентов педиатра является псориаз, который поражает примерно 1 % детей. Это аутоиммунное мультифакторное заболевание обусловлено в том числе взаимодействием между множественными аллелями генов и факторами окружающей среды. Вклад наследственности в развитие псориаза, по разным оценкам, превышает 60 %.

Хронический воспалительный процесс при псориазе опосредован Т-лимфоцитами, в том числе Th17, секретирующими IL‑17A и IL‑22 — провоспалительные цитокины, вызывающие пролиферацию кератиноцитов с развитием аутовоспалительных и аутоиммунных реакций.

Научные публикации демонстрируют ассоциацию псориаза с такими состояниями, как гиперлипидемия, метаболический синдром (МС), сахарный диабет, ревматоидный артрит, БК и психические расстройства. Дети с ожирением чаще страдают тяжелой формой псориаза по сравнению со сверстниками с нормальной массой тела. При изучении МС у пациентов с псориазом показано, что лептин и адипонектин, опосредованно увеличивая продукцию провоспалительных цитокинов IL‑6, IL‑1β, IL‑12, IL‑17 и фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), выступают драйверами псориатического воспаления. Более того, сочетание псориаза и ожирения увеличивает риск социальной изоляции, замкнутости, тревожности и депрессии.

К важнейшим факторам, предрасполагающим к развитию псориаза у детей, относятся инфекции, вызванные β-гемолитическим стрептококком. Основой для реализации роли триггера псориатического воспаления является антигенное сходство стрептококковых протеинов и антигенов кератиноцитов. Наиболее высокий риск манифестации каплевидного псориаза, ассоциированного с наличием стрептококковой инфекции, отмечается у носителей аллеля HLA-Cw6. Результаты недавнего исследования свидетельствуют о более частом инфицировании β-гемолитическими стрептококками пациентов с псориазом.

По сравнению с больными с рецидивирующими инфекциями миндалин без кожных заболеваний у детей с псориазом инфицированность стрептококками группы С достоверно выше. Кроме того, гистологическое исследование продемонстрировало, что нёбные миндалины пациентов с псориазом содержат более мелкие лимфоидные фолликулы, занимающие относительно меньшую площадь лимфоидной ткани нёбных миндалин, что, соответственно, коррелирует с меньшим количеством макрофагов на единицу площади по сравнению с повторно инфицированными нёбными миндалинами больных контрольной группы (без кожных заболеваний). Эти данные подтверждают функциональные изменения лимфоидной ткани и, как следствие, нарушение иммунных реакций в нёбных миндалинах пациентов с псориазом, что способствует манифестации или обострению данного заболевания.

Как и при ВЗК, обсуждается роль H. pylori в клиническом течении псориаза. По данным недавнего систематического обзора, у пациентов с сопутствующей инфекцией H. pylori отмечаются как более высокие показатели PASI (Psoriasis Area and Severity Index — индекс распространенности и тяжести псориаза, который отражает площадь поражения кожи с учетом интенсивности клинических проявлений), так и уровни цитокинов, связанных с псориазом (IL‑1β, IL‑6, IL‑8 и ФНО-α). Также подтверждена роль микробиома в патогенезе псориаза: по результатам наблюдений, нарушение профилей микробиоты кишечника и низкое разнообразие бактерий положительно коррелируют со шкалой PASI.

Сегодня подход к лечению псориаза у детей пересматривается в связи с появлением новых знаний об особенностях клинических проявлений данной патологии и влиянии мультиморбидности, в том числе атопии, на манифестацию и течение псориатического кожного воспаления. Получены данные о возможной ассоциации псориаза с аллергическими заболеваниями.

Таким образом, на современном этапе развития медицины ведение пациентов с мультифакторными ИВЗ невозможно без учета особенностей клинических и иммунологических фенотипов болезни. Исследования клинико-иммунологических паттернов воспаления и роли триггеров в манифестации и обострении хронических ИВЗ у детей продолжаются. Выявление особенностей фенотипов данных заболеваний, характеризующихся взаимосвязью с другими патологическими процессами, будет способствовать не только ранней диагностике, но и усовершенствованию подходов к лечению таких состояний, улучшению качества жизни пациентов и предупреждению тяжелых осложнений.