Возможности диагностики и лечения антибиотик-ассоциированной диареи

Микробиота играет важную роль в работе организма, а ее нарушение ведет к многочисленным проблемам, связанным с расстройством гомеостаза. Качественный и количественный состав микрофлоры может меняться под действием различных эндогенных и экзогенных факторов, особенно при приеме антибактериальных препаратов (АБП).

МАСШТАБ ПРОБЛЕМЫ

Антибиотикотерапия (АБТ)—одна из наиболее распространенных причин дисбиоза кишечника у детей. Под действием энтеротоксина (токсин А), цитотоксина (токсин Б) и белков, подавляющих перистальтику кишечника,— продуктов жизнедеятельности Clostridium difficile (C. difficile) развивается антибиотик-ассоциированная диарея (ААД). О глобальной распространенности ААД у детей в научной литературе сообщается редко, и оценить истинный масштаб проблемы невозможно. Необходимо постоянно совершенствовать представления врачей о роли нормальной микробиоты и триггерах, приводящих к патологическим изменениям ее состава, а  также о способах устранения этих нарушений. Распространенность ААД у детей колеблется от 6,2 до 80,0 % в разных странах. Чаще всего (в 23 % случаев) АДД возникает при приеме амоксициллина/клавуланата. Риск ААД выше у детей до 2 лет. При этом пробиотики, особенно комплексные препараты, содержащие сбалансированную комбинацию бифидо- и лактобактерий, защищают микробиоту кишечника. 

СЛОЖНАЯ ЭКОСИСТЕМА 

Микробиота помогает организму функционировать правильно. Ежегодно появляются все новые данные о роли различных штаммов бактерий и  патологических изменениях, вызванных нарушением микробиоценоза. А на рынке возникают все новые препараты, направленные на нормализацию биологических отклонений. Необходимо улучшать информированность врачей о значении микрофлоры для здоровья, причинах ее изменений и способах их устранения. Лекарственные препараты (ЛП), инфекции и инородные тела — вот наиболее важные факторы, способствующие нарушениям микроэкологии кишечника (особенно у детей). Качественный и количественный состав микрофлоры желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) изменяется при голодании, переходе на  новую диету (например, парентеральное питание) и преобладании в рационе аминокислотных и липидных фракций. 

Хирургические вмешательства на органах брюшной полости и  желудочнокишечные кровотечения, сопровождающиеся даже небольшой кровопотерей, также могут повлиять на  состояние микробиоты кишечника. Усугубить нарушения микробиоценоза способны гормональные изменения, стресс и радиация. Сегодня нормальная микробиота рассматривается как сложная, динамически сбалансированная экосистема с постоянным составом в соответствии с нишей, которую она занимает в организме человека. Заметные изменения микрофлоры сопровождаются различными нарушениями метаболических процессов, играющих важную роль в развитии многих заболеваний, особенно поражений ЖКТ. 

Микробиоценоз представляет собой сложную совокупность микроорганизмов. Взаимодействуя между собой и находясь в постоянной коммуникации с организмом хозяина, они поддерживают биохимический, метаболический и иммунологический баланс. Способность выполнять столь важные и многогранные функции обеспечивается колониеобразующей устойчивостью, то  есть способностью микробиоты кишечника конкурировать с чужеродными бактериями за связывающие рецепторы и трофические факторы. 

Пропионовая, масляная, уксусная, муравьиная и молочная кислоты, низкомолекулярные метаболиты гликолитических бактерий оказывают бактериостатический эффект в отношении дизентерийной палочки, сальмонеллы и многих грибов. Эти же биологически активные соединения участвуют в регуляции водного, кислотно-основного и электролитного баланса, липидного и углеводного обмена в печени и других органах и тканях. Нормальная микробиота улучшает перистальтику толстого и тонкого кишечника, обеспечивая своевременное опорожнение ЖКТ. Кишечные бактерии участвуют в гидролизе белков, переваривании углеводов, омылении жиров, метаболизме желчных кислот, холестерина и катаболитов окружающей среды, а также обладают амилазной и казеинолитической активностью. Эндемическая микробиота способна синтезировать многие из витаминов, регулировать сорбцию и выведение многих ионов и катионов. 

К сожалению, целый ряд ЛП вызывает значительные микроповреждения ЖКТ. Среди них лидируют различные антимикробные препараты (АМП), широко использующиеся при лечении широкого спектра педиатрических заболеваний. Воздействуя на конкретные патогены, АМП параллельно оказывают влияние и на эндемическую флору, способную вызывать ААД (два или более эпизода необъяснимого другими причинами жидкого стула в течение двух дней подряд с дебютом в течение двух часов после начала АБТ и  длительностью до  двух месяцев, что приводит к дисбиозу). 

ГЛОБАЛЬНАЯ РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ 

Данных о  распространенности ААД у педиатрических пациентов в литературе мало. В одном из исследований показано, что у 6,2 % детей, получавших амоксициллин и клоксациллин, развилась ААД. Тенденция к более частому возникновению ААД также наблюдалась у больных при АБТ амоксициллином/клоксациллином (16,7 %), эритромицином (11,1 %) и амоксициллином (6,9 %) [15]. В другой публикации указано, что у 11 % пациентов на АБТ развилась ААД. Интересно, что более чем в двух третях случаев симптомы прогрессировали непосредственно во время приема АБП и только в 15 % — в течение недели после прекращения АБТ. У 17 % детей с диареей на фоне АБТ симптомы сохранялись и после отмены препарата. ААД возникала в  среднем на 5-й день (5,3 ± 3,5) от начала АБТ и продолжалась 4,0 ± 3,0 дня. Частота ААД была выше у детей от 2 месяцев до 2 лет (18 %), получавших амоксициллин/клавуланат (23 %), эритромицин (16 %), пенициллин G и V (3 %), пенициллин А и М (11 %), цефалоспорины (9 %) и макролиды (8 %). Причем ААД развивалась значительно раньше при использовании амоксициллина/клавуланата по сравнению с другими АБП, но не зависела от пути введения (парентеральный или пероральный). Относительный риск развития ААД у  детей, получавших амоксициллин/клавуланат, составил 2,43 (диапазон: 1,40–4,21), с увеличением до 3,5 (1,89–6,46) для пациентов младше 2 лет. 

РОЛЬ КЛОСТРИДИИ 

Наибольшее этиологическое значение среди причин ААД имеет C. difficile, грамположительная аэробная спорообразующая бактерия, устойчивая к большинству АБП. В составе нормальной микрофлоры кишечника популяция C. difficile не превышает 0,001–0,010 %, но увеличивается до 15–40 % при приеме АБП. 

Как уже говорилось выше, патологическое действие C. difficile вызвано продукцией в  просвете кишечника различных патологических веществ — энтеротоксина (токсин А), цитотоксина (токсин Б) и белка, угнетающего перистальтику кишечника. Энтеротоксин оказывает провоспалительное и  просекреторное действие, стимулируя гуанилатциклазу, которая увеличивает секрецию воды в просвет кишечника и вызывает диарею. Цитотоксин с выраженным цитотоксическим действием подавляет синтез белка в клетках тонкого и толстого кишечника и повреждает мембраны энтеро- и колоноцитов. Это приводит к переносу ионов калия из клеток во внеклеточное пространство и к электролитным нарушениям. 

ААД вызывается не  только C. difficile, но и другими микроорганизмами (Clostridium perfringens типа А,  Staphylococcus aureus, Salmonella spp., Klebsiella oxytoca и грибы Candida). АДД возникает при дисбиозе ЖКТ, когда рост эндемичных организмов подавляется, а условно патогенной флоры — усиливается. Это влияет на углеводный обмен, препятствуя образованию молочной кислоты и короткоцепочечных монокарбоновых жирных кислот, что ведет к осмотической диарее с массивной потерей жидкости. Нарушается энтерогепатическая циркуляция холевой и дезоксихолевой кислот, это обстоятельство усугубляет понос, способствуя выделению хлоридов и воды (секреторная диарея). Причиной ААД могут оказаться и побочные эффекты самого АБП, патологически влияющие на перистальтику и функцию ЖКТ. 

Так, например, некоторые пенициллиновые антибиотики содержат клавулановую кислоту и ее метаболиты, усиливающие перистальтику тонкой кишки (гиперкинетический характер диареи). Макролиды также могут повышать моторику толстой кишки. Цефалоспориновые АБП способствуют развитию диареи, связанной с недостаточным всасыванием из  просвета кишечника (гиперосмолярная диарея). Лабораторная диагностика микробиологических нарушений микробиоты включает копрологический и биохимический анализы содержимого кишечника, культуральное исследование соскоба слизистой оболочки, анализ кала на микрофлору, использование дыхательных тестов и анализ кала на дисбиоз. 

ВАРИАНТЫ ЛЕЧЕНИЯ 

Один из основных принципов терапии идиопатической диареи — отмена АБП. Необходимо принимать меры против обезвоживания и  для нормализации электролитного баланса. Особенно актуальны энтеросорбенты. Метронидазол, ванкомицин и рифаксимин эффективны при лечении ААД, вызванной C. difficile. Для сохранения и  улучшения кишечной среды назначают пробиотики, клеточные мукопротекторы, метаболиты симбиотических бактерий и функциональных продуктов питания на основе молочнокислых бактерий. 

Учитывая доказанную взаимосвязь между характером питания и  микробиотой ЖКТ, большое значение для профилактики нарушений микробиоты кишечника имеют пребиотики. Они избирательно действуют на эндемичную микробиоту, не способствуя росту и размножению токсинопродуцирующих клостридий, токсигенных штаммов кишечных палочек и бактероидов. 

Пребиотики — это низкомолекулярные углеводы (фруктоза и галактоолигосахариды, инулин, лактулоза и лактитол), непереваренные компоненты пищи. Они не гидролизуются пищеварительными ферментами, не всасываются в верхних отделах ЖКТ и представляют собой субстраты, избирательно стимулирующие рост и метаболическую активность бактерий (бифидо-, лактобактерий и др.), обитающих в толстой кишке. Их много в молочных продуктах, крупах, хлебе, кукурузных хлопьях, луке, чесноке, горохе, фасоли, артишоках и бананах. Есть и ЛП, относящиеся к пребиотикам (например, лактулоза). 

Наиболее эффективны в профилактике ААД мультиштаммовые (многовидовые) пробиотики, отличающиеся хорошей переносимостью и низкой стоимостью. Исследования нескольких авторов показали, что такие пробиотики оказывают положительное влияние на метаболизм микробиоты кишечника: ее активность при этом увеличивалась, а протеолитической микробиоты—уменьшалась. Кроме того, повышался синтез бутирата, играющего важную роль в росте эпителия крипт и регуляции подвижности толстой кишки. 

Прием пробиотиков одновременно с антихеликобактерной терапией оказывал протективное действие на микробиоту, уменьшая симптомы диспепсии и  предотвращая ее возникновение. Речь идет об  устранении сопутствующих диспепсических симптомов и нормализации метаболической активности микробиоты. В целом же научные публикации свидетельствуют о том, что пробиотики, особенно комплексные препараты, содержащие сбалансированную комбинацию бифидо- и лактобактерий, защищают микробиоту кишечника.