Возрождение МАБ

Новый стандарт лечения метастатического гормонально-чувствительного РПЖ (мГЧРПЖ) появился в 2016 году после выхода доцетаксела за пределы применения только при кастрационной резистентности (CHAARTED).

И всего через год два крупных рандомизированных клинических исследования (КИ) эффективности абиратерона сделали ему вызов. Результаты STAMPEDE и LATITUDE возобновили интерес урологов к максимальной андрогенной блокаде (МАБ), и теперь выбирать между доцетакселом и абиратероном придется уже в первой линии.

МАБ

Как минимум один год преимущества в общей выживаемости может быть достигнут при добавлении к андрогенной депривационной терапии (АДТ) доцетаксела или комбинации абиратерона с преднизолоном. Поэтому, согласно новым рекомендациям, теперь при мГЧРПЖ пациент должен получать не только АДТ, но и абиратерон или доцетаксел. На выбор. Получать АДТ по-старому могут пациенты, не подходящие для применения новых режимов.

Обоснование изменений рекомендаций EAU — данные исследований LATITUDE и STAMPEDE (группа абиратерона), обнародованные летом 2017 года. Суммарно в двух протоколах приняли участие более 3000 больных ГЧРПЖ. Выделенная правка дана в отношении пациентов с неблагоприятным прогнозом или большим объемом метастазов. Причем в рекомендациях EAU отмечено, что дискутабельным остается вопрос отбора пациентов, которым к стандартной АДТ стоит добавить абиратерон или доцетаксел. Так, в CHAARTED наибольшее преимущество имели больные с так называемой метастатической болезнью большого объема, которая была определена по таким параметрам, как наличие висцеральных метастазов и/или наличие как минимум одного костного метастаза вне позвоночника или таза при четырех или более костных метастазах. Такое определение не применялось для стратификации пациентов в протоколе STAMPEDE, в который набор шел без условия по распространенности заболевания. В LATITUDE были отобраны пациенты с так называемым заболеванием высокого риска, что было определено как наличие минимум двух из трех параметров: оценка по шкале Глисона ≥ 8, наличие ≥ 3 костных метастазов, наличие висцеральных метастазов.

EAU пока не дает четких указаний относительно профиля пациентов, оставляя вопрос выбора на усмотрение специалиста.

— Мы считаем, что наличие 4–5 костных метастазов и, конечно же, висцеральных метастазов — это уже так называемый большой объем, при котором требуется дополнение АДТ доцетакселом или абиратероном, — отмечает проф. Б. Я. Алексеев.

Добавление абиратерона к АДТ — это эволюционировавшая МАБ, концепция которой была предложена более 30 лет назад. Основная суть в том, что для максимального подавления опухолевого роста необходима не только супрессия центрального пути синтеза тестостерона, но и дополнительная блокада надпочечниковых андрогенов.

И хотя изначально МАБ продемонстрировала сомнительные преимущества, сама концепция биологически обоснована и логична. А учитывая уже известные свойства абиратерона как мощнейшего ингибитора CYP17A, полностью подавляющего биосинтез андрогенов, онкоурологи не слишком удивились. Все полученные результаты опрошенные эксперты назвали ожидаемыми и прогнозируемыми.

— Самым интересным наблюдением было то, что при расслеплении протокола LATITUDE оказалось, что пациенты, не прогрессировавшие во время лечения, — все до единого из группы, получавшей абиратерон, — рассказал в интервью УС проф. Б. Я. Алексеев.

Обсудив российский опыт протокола LATITUDE, в беседе с УС проф. К. Физази отметил аналогичное наблюдение:

— Да, у нас такая же история... В нашем опыте все пациенты, которые до сих пор живы и не прогрессировали во время лечения, — все из группы абиратерона,
— сказал он. — Печально, но среди наших пациентов ни один из контрольной группы ныне не жив.

Однако сколь бы ужасающе ни прозвучали эти «удивительные наблюдения», стоит иметь в виду, что не все пациенты контрольной группы получили последующее лечение абиратероном или доцетакселом.

Не вместо доцетаксела

В описании протокола LATITUDE авторы отмечают, что вариант АДТ + абиратерон + преднизолон может быть альтернативным для лечения мужчин, не подходящих для терапии доцетакселом. Однако Карим Физази обращает внимание, что ранее при мГЧРПЖ даже не рассматривалась мысль об альтернативе доцетакселу. Такого варианта лечения в первой линии просто не было и не предполагалось.

— Но были предпосылки и ощущение того, что абиратерон должен применяться до кастрационной резистентности, — рассказывает проф. К. Физази. — Еще в 2008 году я предложил провести такое исследование. А когда мы планировали протоколы COU, мы также обсуждали возможность применения абиратерона совместно с АДТ. Но на тот момент определенные сложности не позволили реализовать задумку.

Сейчас эксперты единогласно рассматривают оба варианта лечения с равной значимостью. Ни один ни другой, по их мнению, реальных клинических преимуществ не имеют. И если отбросить вопрос доступности препаратов, стоимости и индивидуальных противопоказаний, то выделить группу пациентов для вариантов АДТ+доцетаксел или АДТ+абиратерона ацетат эксперты не решаются.

— Разделить невозможно, в этом случае нет черного и белого, — говорит проф. Н. Мотте. — Но я бы обратил внимание, что при наличии полностью недифференцированной опухоли, скорее всего, имеет смысл начинать химиотерапию. Хотя и это утверждение неоднозначно, так как в ряде клинических исследований отмечено, что результативность химиотерапии может быть даже ниже для опухолей с наивысшей оценкой по шкале Глисона.

— Вероятно, что при наличии нетипичных форм или нейроэндокринной дифференцировки пациент получит преимущества от добавления химиотерапии, — продолжает проф. Б. Я. Алексеев. — Полагаю, что и пациентам с суперсканом более рациональным может быть назначение АДТ именно в комбинации с доцетакселом. Рациональность такого решения в том, что химиотерапия действует несколько быстрее.

Выбор

Согласно обновлениям EAU, проходить АДТ в монорежиме с антиандрогенами или без них могут пациенты, не подходящие для применения ни абиратерона, ни доцетаксела. Всем остальным при наличии метастатического РПЖ высокого риска или большого объема EAU рекомендует назначать в дополнение к АДТ один из двух предложенных препаратов.

Стоимость лечения остается основным фактором выбора терапии. По словам проф. К. Физази, во Франции, которая является страной социальной медицины, абиратерон не получит распространения до тех пор, пока в отношении него не заработают механизмы так называемого реимберсмента, или возмещения затрат.

— Применение абиратерона возрастет при появлении доступных дженериков абиратерона, но пока что они в РФ стоят практически столько же, как и оригинальный препарат, а в отдельных случаях попадались и более дорогостоящие, — рассказывает проф. Б. Я. Алексеев. — Поэтому вопрос доступности препарата действительно приобретает основное значение.

Если же закрыть глаза на стоимость, то все эксперты единогласно выбирают абиратерон, по крайней мере, из-за того, что нежелательные явления более «мягкие» и управляемые. Однако незначительными эти НЯ эксперты не называют и отмечают, что они могут оказать влияние на комплаентность при более длительном применении терапии.

Так, увеличение частоты нежелательных явлений ≥3 степени составило 15% в LATITUDE и 14% в STAMPEDE в сравнении с применением АДТ в монорежиме, основными НЯ были гипертензия, гипокалиемия и нарушения функции печени. В STAMPEDE 20% пациентов, прекративших лечение абиратероном, сделали это из-за нежелательных явлений.

— Да, применение преднизолона добавляет определенные сложности. И лично я не уверен, стоит ли принимать преднизолон на протяжении нескольких
лет, — отмечает в беседе с УС проф. Н. Мотте. — Вторым сложным вопросом в отношении абиратерона является спорная необходимость продолжать его применение и на стадии кастрационной резистентности. Ведь при применении АДТ с абиратероном клетка находится в состоянии тяжелой андрогенной супрессии, и стоит ли «отключать тормозные механизмы» при переходе в кастрационную резистентность — никто не знает.

Среди плюсов применения абиратерона эксперты единогласно отметили «прозрачность» назначения второй линии терапии.

— После прогрессирования на абиратероне вопрос выбора последующей терапии и не поднимается: ясно, что это должен быть доцетаксел, — говорит проф. Б. Я. Алексеев. — Если же при мГЧРПЖ был использован доцетаксел, то при развитии кастрационной резистентности можно перейти к абиратерону или энзалутамиду, возобновить терапию доцетакселом или назначить кабазитаксел.

Как сделать выбор между тремя вариантами лечения после прогрессирования на фоне АДТ+доцетаксел — не совсем ясно. И именно по этой причине выбор в пользу абиратерона на старте терапии мГЧРПЖ эксперты единогласно назвали «более понятным».

— Скорее всего, если пациент прогрессирует во время применения доцетаксела, то переход к абиратерону или энзалутамиду может быть не совсем оправданным, — продолжает проф. Н. Мотте. — Прогрессия во время лечения на доцетакселе означает, что рак имеет чрезвычайно злокачественные характеристики и, вероятнее всего, не удастся добиться должного эффекта с препаратами гормонального механизма действия. Это очень маленькая подгруппа пациентов, но они есть. И вероятнее всего, что в этом случае нужен кабазитаксел, который, как известно, эффективен после прогрессирования на доцетакселе.

Три в одном

Перспектива выбора пациентов на основании биомаркеров интересна, однако слишком нереальна в настоящий момент. И, выбирая между доцетакселом и абиратероном, урологи думают о возможности их одновременного применения. 

— Наверное, это самый большой и значимый вопрос сейчас: должны ли мы и можем ли использовать все лекарственные препараты одновременно, то есть лечить пациента сразу тремя препаратами? — считает проф. К. Физази.

На этот вопрос можно будет ответить после получения результатов PEACE-1 (NCT01957436).

Этот протокол был третьим в одном ряду со STAMPEDE и LATITUDE, — в нем также должна была изучаться роль добавления абиратерона к АДТ. Однако после публикации результатов CHAARTED и изменения стандарта лечения в первой линии мГЧРПЖ доцетаксел стал обязательным для всех пациентов, включенных в PEACE-1. Поэтому теперь PEACE-1 изучает возможность применения АДТ с абиратероном и доцетакселом.

— Это академическое исследование, в которое уже набрано около 1000 пациентов. Окончание набора планируется примерно в первом квартале 2018 года, — рассказывает УС проф. К. Физази.

К. Физази и Н. Мотте предполагают появление первых результатов PEACE-1 примерно через 2–3 года. Хотя, по словам Н. Мотте, для получения более зрелых данных потребуется несколько больше времени.

— Пациенты уже получают терапию, и на данный момент могу сказать, что было два случая смерти, из-за чего проведение протокола было приостановлено, — рассказывает УС проф. Н. Мотте. — Были опасения, что летальные исходы связаны с межлекарственным взаимодействием предложенной схемы лечения. Однако это не подтвердилось, поэтому все пациенты продолжают лечение. По мнению экспертов, есть основание полагать, что лечение «три в одном» окажется максимально эффективным. Однако это пока ожидания. Оправдаются ли они — станет ясно всего через несколько лет.

— Это недолго, это всего пара конгрессов, — завершает проф. К. Физази.