ВПЧ атакует аногенитальную область

Вирус папилломы человека (ВПЧ) считается главным этиологическим фактором рака шейки матки (РШМ), лидирующего среди причин онкологической смертности у женщин репродуктивного возраста. Однако этот инфекционный агент ответствен также за образование аногенитальных бородавок (АГБ). О том, что нужно знать в этой связи практикующему специалисту, рассказывает врач-дерматовенеролог, профессор Алексей Алексеевич Хрянин.

Аногенитальные бородавки в 90 % случаев вызываются 6 и 11 типами папилломавируса, но могут возникать и при инфицировании высокоонкогенными типами 16 и 18, которые чаще всего обусловливают субклинические поражения, связанные с интраэпителиальной неоплазией и раком вульвы, влагалища или прямой кишки.

АГБ являются следствием гиперпролиферации кератиноцитов кожи и клеток слизистых оболочек при внедрении ВПЧ. Как правило, возбудитель персистирует в многослойном плоском ороговевающем (где полностью заканчивается его пролиферативный цикл) и неороговевающем эпителии в местах проникновения через мацерированную/травмированную кожу или слизистую оболочку.

Типы 6 и 11, которые чаще всего вызывают АГБ, ассоциируются с низким канцерогенным риском, что указывает на их минимальный онкогенный потенциал. Аногенитальные бородавки, будучи, по существу, косметической проблемой, тем не менее нередко приводят к значительным психологическим и психосексуальным расстройствам.

Глобальная заболеваемость АГБ варьирует от 160 до 289 случаев (медиана 194,5) на 100 000 человеко-лет, что составляет примерно 2 % сексуальГлобальная заболеваемость АГБ варьирует от 160 до 289 случаев (медиана 194,5) на 100 000 человеко-лет, что составляет примерно 2 % сексуально активных людей. Инфицирование взрослых происходит, как правило, при контакте с лицами, имеющими клинические проявления болезни. Инкубационный период длится от нескольких недель до нескольких лет (в среднем 1–9 мес.). Пик заболеваемости приходится на возраст до 24 лет у женщин и 25–29 лет — у мужчин. Доказательствами полового пути передачи возбудителя служат возникновение аногенитальных бородавок у партнера, заражение обоих партнеров одним типом вируса, крайне редкая заболеваемость никогда не практиковавших вагинальные контакты женщин, положительная корреляция с количеством сексуальных партнеров (в равной степени у обоих полов) и, наконец, повышенный риск заражения от нового партнера. При этом около 90 % инфицированных не имеют АГБ.

Важный фактор риска папилломавирусной инфекции (ПВИ) — ранний сексуальный дебют. Сегодня известно, что презервативы лишь снижают риск передачи ВПЧ и образования АГБ, не гарантируя полной защиты даже при правильном и постоянном применении. Особенно это относится к средствам 1-й генерации, имеющимся в России (на европейском рынке доступны презервативы уже 3-й генерации).

Хотя 90 % ВПЧ‑инфекций проходят через 2 года после заражения, возможен латентный период с первым или повторным проявлением через несколько месяцев или даже лет. Латентная передача с 70%-ной вероятностью может произойти при незащищенном сексе с инфицированным партнером.

ДИАГНОСТИКА

Для ранней диагностики субклинических проявлений остроконечных кондилом применяют пробу с уксусной кислотой: марлевую салфетку, пропитанную 5 %-ным раствором вещества, оборачивают вокруг полового члена или помещают между половыми губами. Через 5–10 мин гениталии осматривают под увеличительным стеклом или проводят кольпоскопию. Начальные патологические изменения выглядят при этом как милиарные белесоватые папулы.

Могут быть также использованы тесты гибридизации нуклеиновых кислот in situ и полимеразная цепная реакция (ПЦР). Эти исследования специфичны для ПВИ; они позволяют осуществить типирование вируса и полезны при определении его онкогенных вариантов. АГБ следует дифференцировать с сифилитическими папулами (широкие кондиломы), контагиозным моллюском, раком, красным плоским лишаем, блестящим лишаем, гиперплазией сальных желез.

У женщин аногенитальные бородавки располагаются на наружных половых органах, в уретре, во влагалище, на шейке матки, примерно в 20 % случаев — перианально и в зоне промежности. На сводах влагалищной части матки остроконечные кондиломы наблюдаются преимущественно у беременных.

АГБ, локализующиеся в аноректальной зоне, —―следствие аногенитальных контактов. Этиологическим фактором обычно выступает ВПЧ 6 типа. Среди 50 % мужчин, имеющих эти образования в области заднего прохода, их обнаруживают и на слизистой оболочке прямой кишки (особенно у практикующих гомосексуальные контакты).

О малигнизации процесса свидетельствуют быстрое увеличение патологических элементов за счет периферического роста, уплотнение, появление кровянистых выделений и болезненности. Многочисленными клиническими, цитологическими и гистологическими исследованиями установлено, что одной из причин дисплазий или интраэпидермального шеечного рака являются возбудители типов 16 и 18.

Визуальный осмотр — единственный рекомендуемый тест для обычной диагностики. В рутинной клинической практике нет возможности типирования ВПЧ (уровень убедительности рекомендаций/достоверности доказательств C–IV).

Биопсия показана, если есть опасение, что поражение может быть диспластическим и пациент может нуждаться в стратегии лечения, отличной от таковой при АГБ (уровень убедительности рекомендаций/достоверности доказательств C–IV).

ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Основными патоморфологическими признаками присутствия ВПЧ в эпидермисе являются ортокератоз, резко выраженный акантоз, папилломатоз и многочисленные койлоциты на уровне верхних отделов шиповатого и зернистого слоев (рис. 1). Койлоцит — клетка плоского эпителия со структурными изменениями в результате инфицирования (E. Kravchik, National Cancer Institute). В сосочковом слое дермы выявляется периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация с большим количеством расширенных сосудов капиллярного типа.

ЛЕЧЕНИЕ

Этиологического лечения АГБ в настоящее время не существует. Важно отметить, что ДНК ВПЧ кодирует небольшое число ферментов, среди которых нет ни одной из известных полимераз, киназ или протеаз, используемых для создания таргетных препаратов против герпеса и ВИЧ. Следовательно, возбудитель заболевания нечувствителен к средствам, применяемым при других вирусных инфекциях.

Деструктивная терапия

На сегодняшний день деструктивные методы остаются важным аспектом лечения АГБ. Они считаются более эффективными при кератинизированных бородавках, особенно больших по размеру. Эта группа включает: 

• простое хирургическое иссечение под местной анестезией;

• криохирургическую абляцию жидким азотом;

• электрокаутеризацию;

• лазерную вапоризацию;

• хирургическое удаление под общим наркозом (может быть необходимо для более обширных поражений, внутрианальных бородавок, а также у детей).

Следует отметить, что эти методики болезненны, агрессивны и сопровождаются частыми рецидивами (у 9–72 % пациентов после лазерной абляции).

Актуальные терапевтические агенты

Местные средства эффективны и менее травматичны, чем хирургическое вмешательство. В этом ряду применяются:

• раствор подофиллотоксина (подофилокс, подофиллин, кондилин) 0,15–0,5 % в геле или креме (можно наносить на пораженный участок и не смывать);

• имиквимод (имихимод) (Алдара^®) в форме крема. Препарат выступает усилителем иммунитета, повышая содержание цитокинов, таких как TNF‑α. C.C. Lopaschuk (Канада, 2013) считает, что «имиквимод и подофиллотоксин — это два новых метода лечения бородавок на наружных половых органах, которые менее болезненны и могут применяться пациентами в домашних условиях»;

• синекатехины — вещества, извлеченные из зеленого чая и назначаемые в виде 15 %-ной мази. Действие их основано на уменьшении содержания вирусных онкогенов E 6 и E 7;

• трихлоруксусная кислота — не так эффективна, как криохирургия; ее использования следует избегать при вагинальных, шеечных и пузырных локализациях.

Комбинированная терапия: деструкция + имиквимод является международным стандартом лечения АГБ. Локальная деструкция очагов воздействует лишь на участок эпителия с клинической манифестацией, при этом в окружающих тканях остается резервуар вируса — потенциальная основа дальнейшего инфекционного процесса.

Препараты, не используемые в настоящее время

• 5 %-ный 5-фторурацил (крем) больше не считается приемлемым из-за побочных эффектов;

• 5-фторурацил, подофиллин, подофилокс и изотретиноин — их назначения следует избегать во время беременности;

• интерферон — плохо всасывается при местном применении.

Согласно Европейскому курсу по заболеваниям, ассоциированным с ВПЧ, использование этих препаратов в условиях общей практики нецелесообразно ввиду низкой эффективности и высокой токсичности.

Системные иммуномодулирующие агенты

М.Ю. Елисеева и О.А. Мынбаев (Россия, 2010), полагают, что «обнадеживающие результаты применения инозина пранобекса в проанализированных нами источниках литературы позволяют сделать вывод о целесообразности комбинированной иммунотерапии и традиционных методов лечения ВПЧ‑ассоциированной патологии слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализаций».

Противовирусные средства

Как уже отмечалось, возбудитель папилломатоза человека нечувствителен к медикаментам, назначаемым при других вирусных инфекциях. Поэтому назначение средств этой направленности при ПВИ практически неэффективно.

ОСЛОЖНЕНИЯ

Наиболее распространены местные осложнения с обезображиванием кожи (рубцовые изменения). При нелеченом и запущенном процессе существует риск злокачественной трансформации. Стандарт медицинской помощи рекомендует стратегии лечения и первичной профилактики для предотвращения подобных деструктивных результатов.

ПРОФИЛАКТИКА

Вакцина препятствует развитию заболевания, но не является терапевтической. 4- или 9-валентные вакцинные препараты предпочтительнее 2-валентных аналогов.

В 2014 г. для защиты от четырех штаммов ВПЧ FDA одобрен препарат Гардасил^®. По данным Консультативного комитета по практике иммунизации (Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP), плановая вакцинация против ВПЧ рекомендуется для пациенток 9–26-летнего возраста, при этом она показала высокую эффективность среди лиц моложе 45 лет. В странах, использующих 4vHPV у девушек 15–19 лет, частота возникновения АГБ значительно уменьшилась — на 31 %. Стратифицированный анализ выявил более существенное сокращение заболеваемости при высоком охвате вакцинацией в сравнении с низким (61 против 14 % соответственно). По словам д-ра Zoon Wangu (США, 2016), «наиболее значительное снижение было выявлено в группах населения с ранним высоким уровнем охвата вакцинацией девочек-подростков в сочетании с профилактической иммунизацией девушек старшего возраста и женщин (Австралия, Канада, Дания и Новая Зеландия)».

Таким образом, сегодня, с одной стороны, совершенствуются методики диагностики и лечения ПВИ, с другой — выявляются новые типы возбудителя. И тем более важно сохранять настороженность по отношению к «старому», но столь коварному и многоликому микроорганизму, каким является ВПЧ.