Врожденные дефекты иммунитета (ВДИ), которые раньше назывались первичными иммунодефицитами (ПИД), представляют собой клинически и молекулярнобиологически разнородную группу генетически обусловленных заболеваний, в основе которых лежит нарушение работы тех или иных иммунных механизмов.

Первые заболевания из этой группы были описаны в 1960-х, а первая их классификация состояла всего из 7 наименований. По мере описания дополнительных форм эта нозологическая группа расширялась, однако главным проявлением ВДИ изначально считались тяжелые, нередко смертельные инфекции. С появлением и совершенствованием генетических диагностических методов были описаны новые генотипы и фенотипы ВДИ с такими проявлениями, как аутоиммунные и редкие/атипичные онкологические заболевания, тяжелые формы аллергии и, позже, хроническое воспаление и аплазии кроветворения. 

На этом этапе развития клинической иммунологии нозологические формы ВДИ уже исчислялись сотнями, однако их выявляемость в популяции по-прежнему оставалась на уровне орфанной — не более 1 случая на 100 тысяч населения, причем пациенты в основном относились к педиатрической возрастной группе. Однако по мере широкого внедрения в науку и практику методов секвенирования нового поколения, а также функциональных лабораторных и молекулярно-биологических тестов стало очевидно, что ВДИ лежат в основе многих случаев инфекционной и соматической патологии не только у детей, но и у взрослых. Например, нами было показано, что среди детей и взрослых с лимфомой—частым онкологическим заболеванием человека—частота ВДИ составила не менее 10 %, а у детей с синдромом Фишера — Эванса (комбинация иммунной тромбоцитопении и гемолитической анемии) тот или иной вид ВДИ был подтвержден более чем в 70 % случаев. Причем пациенты с ВДИ составляли наиболее тяжелые, резистентные к стандартной терапии случаи соответствующих онкологических и гематологических заболеваний. 

РОССИЙСКИЙ РЕГИСТР 

Для изучения молекулярных основ и патогенеза ВДИ по инициативе Национальной ассоциации экспертов в области первичных иммунодефицитов (НАЭПИД, https://naepid.ru/) был создан уникальный Российский регистр ВДИ, содержащий информацию о более чем 6300 детях и взрослых из всех субъектов РФ. На ранних этапах анализа данных регистра распространенность ВДИ в стране составляла не более 2,5 случая на 100 тысяч населения, что намного меньше, чем по данным регистров развитых стран Европы (не менее одного случая на 10 тысяч человек). 

По данным регистра, летальность в группе известных российских пациентов с ВДИ составляла 13 %, однако было очевидно, что большая часть больных погибает от инфекционных и соматических проявлений ВДИ, не получив правильного иммунологического диагноза. Таким образом, реальная летальность ВДИ намного выше. 

Для улучшения ранней диагностики ВДИ в рамках стартовавшего в России в 2023 г. расширенного неонатального скрининга (РНС) был организован и алгоритмизирован скрининг новорожденных на наиболее тяжелые формы Т- и В-клеточных иммунодефицитов. 

Алгоритм скрининга включает: 

1. Первичное количественное определение молекулярных маркеров созревания Т- и В-лимфоцитов — так называемых TREC (T-cell receptor excision circles — Т-рецепторное эксцизионное кольцо) и KREC (kappa deleting excision circles— каппа-делеционное рекомбинационное эксцизионное кольцо). 

2. Дальнейшее ретестирование при непрохождении новорожденным первого этапа скрининга, подтверждающее иммунофенотипирование лимфоцитов. 

3. Генетическое обследование. 

По итогам двух лет скрининга (на начало 2025 г.) обследовано более 2,5 млн новорожденных и выявлено более 200 пациентов с ВДИ. Таким образом, частота лишь наиболее тяжелых форм ВДИ (составляющих не более 10–15 % всех известных сегодня нозологий) в России превышает один случай на 2 тысячи населения. Такое колоссальное различие в ожидаемой и имеющей место выявляемости ВДИ подтверждает факт значительной гиподиагностики этих состояний и говорит о необходимости принятия дальнейших мер по сокращению такого разрыва. Изучение молекулярно-генетических основ ВДИ и экстраполяция полученных знаний при обследовании пациентов с различной соматической патологией — один из путей решения данной задачи. 

Согласно результатам нашего анализа данных регистра НАЭПИД, группа ВДИ в России представлена как минимум 164 нозологическими формами с дефектами в 143 уникальных генах и поломками восьми хромосом. Показано, что наиболее многочисленная группа пациентов (51 % всех генетически подтвержденных случаев) ограничивается девятью хорошо описанными формами ВДИ: синдромом Вискотта—Олдрича, Х-сцепленной хронической гранулематозной болезнью, Х-сцепленной агаммаглобулинемией, синдромом Ниймегена, наследственным ангионевротическим отеком, тяжелой врожденной нейтропенией, синдромом Луи — Бар, синдромом Швахмана—Даймонда, Х-сцепленной формой тяжелой комбинированной иммунной недостаточности, синдромом Ди Джорджи. 

При этом отдельного внимания заслуживают уникальные моногенные формы ВДИ, которые были выявлены у одного или двух пациентов в популяции. Такие крайне редкие состояния представлены 80 нозологическими формами. Среди пациентов с подтвержденным генетическим дефектом в 44 % случаев были выявлены варианты, не описанные ранее. По правилам современной медицинской генетики даже при совпадении клинической картины заболевания вновь выявленные генетические варианты не могут считаться причинно-значимыми без соответствующей валидации. Созданные нами протоколы молекулярно-биологической валидации патогенетической значимости таких вариантов позволили достоверно подтвердить (в большинстве случаев) или опровергнуть их роль в этиологии заболеваний. Описание молекулярных механизмов ВДИ, лежащих в основе патологии человека, позволило нам кардинальным образом изменить подходы к клеточной и фармакологической терапии этих заболеваний. 

Многие дефекты ВДИ ограничены гемопоэтическими клетками, поэтому логичным является проведение клеточной терапии этих состояний, в первую очередь—трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В России разработаны протоколы ТГСК при различных видах ВДИ, накоплен огромный опыт ее проведения, заложены основы открытия новых трансплантационных центров в различных регионах страны. Данный вид терапии ВДИ показал свою высокую эффективность и привел к полному излечению ВДИ у 60–90 % пациентов (в зависимости от подлежащей патологии и соматического статуса), что еще раз подтверждает важность ранней диагностики этих состояний.

КЛИНИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ 

Пациенты с ВДИ являются сложными клиническими моделями, поскольку у них нередко имеет место сочетание инфекционной предрасположенности и аутоиммунной патологии. Стандартная иммуносупрессивная терапия аутоиммунных проявлений неизбежно ведет к тяжелейшим инфекционным осложнениям. Экспертами НАЭПИД были сформированы персонализированные протоколы терапии таких проявлений с использованием иммуноглобулинов для внутривенного и подкожного введения, моноклональных антител, гуманизированных химерных молекул и т.д. Подобная тактика позволяет контролировать симптомы как аутоиммунных и аутовоспалительных, так и инфекционных заболеваний у большинства пациентов с ВДИ. 

Например, гранулематозное поражение легких, печени и кишечника служит частым и грозным проявлением одного из распространенных видов ВДИ — хронической гранулематозной болезни (ХГБ) с дефектом в гене CYBB. Нами было показано, что макрофаги таких пациентов экспрессируют повышенное по сравнению со здоровыми контролями количество провоспалительного цитокина — интерлейкина-1 (ИЛ-1). Терапия гранулематозных осложнений большой группы пациентов с ХГБ с использованием ингибитора ИЛ-1 анакинры (Кинерет) впервые в мире показала прекрасные результаты. 

На примере интерстициальной лимфоцитарной болезни легких нами продемонстрировано, что персонифицированный подход к ее лечению с учетом не только иммуногистологии легких, но и подлежащего генетического дефекта позволяет достичь ремиссии данной легочной патологии у большинства пациентов. Две другие группы пациентов: с синдромом Вискотта—Олдрича (СВО) c мутацией гена WAS и синдромом APDS (activated PI3K delta syndrome— синдром дельта-активированной PI3-киназы) c активирующей мутацией гена PIK3CD — служат примерами эффективности таргетной терапии, основанной на изучении подлежащего молекулярного дефекта, а также подтверждением того факта, что ВДИ являются не только уникальными клиническими, но и теоретическими моделями, позволяющими пролить свет на работу различных клеточных механизмов в норме и патологии. Изучение синдрома APDS наглядно демонстрирует, что не только мутации с потерей функции (loss of function, LOF), но и приводящие к избыточной функции белка (gain of function, GOF) могут способствовать дисфункции лимфоцитов, дефекту антителопродукции и нарушению иммунологической толерантности. 

Изучение же дефектов тромбоцитов при СВО c использованием проточных камер и компьютерной симуляционной модели не только позволило расшифровать механизмы митохондрийзависимого некроза при данной патологии, но и привело к открытию механизмов тромбоцитарной смерти у человека в норме. Инфекционные, аутоиммунные и онкологические заболевания с поражением различных органов являются причиной нетравматической летальности в 50 % случаев у детей и в 40 % у взрослых. Представленные данные убедительно доказывают, что в основе инфекционной и соматической патологии человека нередко лежат врожденные дефекты иммунитета. Настороженность в отношении этих состояний и знание путей маршрутизации пациентов с подозрением на ВДИ крайне важны для любых медицинских специалистов как педиатрического, так и терапевтического звена. Ведь только понимание молекулярных основ данных заболеваний в каждом конкретном клиническом случае позволяет подобрать персонализированную терапию широкого круга социально значимых заболеваний.