Выстрел в цель

Разработка таргетных препаратов, направленных на подавление онкогенного каскада PI3K/Akt/mTOR, ведется уже много лет. Так, например, крупный метаанализ клинических исследований 2018 года по изучению роли мутационного статуса PIK3CA при РМЖ как прогностического фактора и предиктора ответа на лечение показал, что мутация гена PIK3CA ассоциируется с повышенным риском рецидива опухоли, ее прогрессирования или смерти.

Целая серия работ в этом направлении потерпела неудачу, что показывает, каким огромным трудом онкологам дается каждая победа в лекарственной терапии ЗНО.

Напомним, что белок липидкиназа PI3K состоит из четырех каталитических изоформ: p110α, β, γ и Δ. Онкоген PIK3CA кодирует только одну каталитическую изоформу — p110α. Соответственно, мутация этого онкогена приводит к гиперфункции только изоформы p110α, что вызывает активацию внутриклеточного сигнального каскада, приводя к неконтролируемому росту, пролиферации и выживанию клеток. Открытие подобной роли мутации PIK3CA привело к разработке таргетных лекарств, направленных на прямое ингибирование пути PI3K. Ранние стратегии включали панингибирование всех четырех изоформ PI3K. К сожалению, исследования с пан-PI3K-ингибиторами бупарлисибом и пиктилисибом не увенчались успехом из-за более чем скромных результатов при высокой токсичности. По той же причине были прекращены исследования с таселисибом — ингибито- ром трех субъединиц PI3K p110 (α, γ и Δ).

Лишь недавно удалось создать ингибитор PI3K с приемлемыми показателями эффективности и безопасности. Им стал алпелисиб — пероральный низкомолекулярный α-специфический ингибитор PI3K, который избирательно блокирует только субъединицу p110α примерно в 50 раз сильнее, чем три другие изоформы.

В конце 2010-х алпелисиб был одобрен в Европе, США и 40 других странах (в России — с 2020 года) для лечения в комбинации со стандартной гормональной терапией пациенток, страдающих метастатическим HR+/HER2- РМЖ с мутацией онкогена PIK3CA. Это лекарство так и осталось единственным, одобренным по таким показаниям.

Результаты SOLAR-1 — самого последнего клинического исследования эффектов алпелисиба — были представлены два года назад на конгрессе ESMO. Но до этого уже было установлено, что препарат практически удваивает медиану выживаемости без прогрессирования в описанной популяции пациенток. В работе SOLAR-1 действие алпелисиба оценивалось по другому показателю — общей выживаемости (ОВ). Сравнивались эффекты комбинированной терапии алпелисибом и фулвестрантом либо лечения фулвестрантом и плацебо у пациенток с HR+/HER2- распространенным РМЖ с мутацией в гене PIK3CA. Выявлено клинически значимое 8-месячное удлинение ОВ у больных с данной мутацией, принимавших алпелисиб и фулвестрант, по сравнению с монотерапией фулвестрантом (медиана ОВ — 39,3 мес по сравнению с 31,4 мес, HR = 0,86; 95 % ДИ: 0,64–1,15). Более существенное увеличение показателя ОВ — свыше 14 месяцев — наблюдалось у пациенток с метастазами в легкие или печень, то есть с более агрессивно протекающим заболеванием (медиана ОВ — 37,2 мес против 22,8 мес).

                                                                                                                                                                          Александр Рылов, к.м.н