Достаточный уровень гормонов щитовидной железы (ЩЖ) имеет решающее значение для нормального течения беременности и развития плода. Даже субклиническая дисфункция ЩЖ во время беременности связана с неблагоприятными результатами для матери и ребенка. А ведущая роль в развитии нарушений функции ЩЖ принадлежит первичному гипотиреозу в исходе аутоиммунного тиреоидита. Этой теме был посвящен доклад д.м.н. Н.М. Платоновой под вынесенным в заголовок статьи названием, обзор которого представляем вниманию читателей.

ВЫСОКИЙ ТИТР 

Проблема взаимосвязи аутоиммунной патологии ЩЖ и нарушений репродуктивной функции в последние годы становится все более обсуждаемой. Доказано, что нарушение функции ЩЖ приводит к тяжелым осложнениям беременности — ее невынашиванию и самопроизвольному патологическому прерыванию, мертворождению, аномалиям развития плода. Причем данная взаимосвязь подтверждена не только у пациенток с тиреотоксикозом и гипотиреозом, но и у женщин с сохранной функцией железы, в сыворотке крови которых выявлены высокие титры антител (АТ) к тиреопероксидазе (АТ-ТПО), тиреоглобулину (АТ-ТГ) и рецепторам тиреотропного гормона (АТ-рТТГ). Распространенность первичного манифестного гипотиреоза среди беременных составляет 2 %, субклинического—до 15 %. Гипотиреоз во время беременности наиболее опасен для развития плода и в первую очередь — для его центральной нервной системы (ЦНС). 

В последние годы особое внимание уделяется взаимосвязи между носительством АТ к ЩЖ и репродуктивной функцией у женщин. Частота выявления таких АТ у беременных, по различным источникам, составляет до 20 %. У будущих мам с повышенным уровнем тиреоидных АТ даже при эутиреоидном состоянии значительно чаще встречаются осложнения беременности и родов. У 16 % беременных с носительством АТ к ЩЖ и нормальным уровнем тиреотропного гормона (ТТГ) в I триместре в последующем отмечалось повышение ТТГ более чем до 4 мЕд/л, а в 33–50 % случаев развивался послеродовой тиреоидит. 

Доказано также негативное влияние субклинического изменения уровня ТТГ при наличии носительства АТ-ТПО на частоту развития акушерских осложнений. Это повышение риска преждевременных родов и спонтанных патологических прерываний беременности, задержка внутриутробного развития плода, гестационная гипертензия. 

Ассоциацию между носительством АТ-ТПО и риском преждевременных родов (повышенным в 1,7 раза) удалось выявить по результатам двух исследований при участии 7585 беременных. В последнее время в научном сообществе возникают споры, связанные с интерпретацией лабораторных тестов для оценки функции ЩЖ во время беременности. Это связано с тем, что в этот период происходит изменение метаболизма тиреоидных гормонов и динамически меняющееся взаимодействие гипофизарно-тиреоидных систем матери и плода (рис. 1). 

Современные иммунометрические методы определения тиреоидных гормонов, по существу, представляют собой приблизительные тесты. В связи с этим чрезвычайно актуальным является использование высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/ МС) для разработки надежных триместрспецифичных интервалов для тиреоидных гормонов во время беременности. 

СЛОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ 

Дисфункция ЩЖ может возникать на любом сроке беременности. При этом принципы диагностики и лечения заболеваний ЩЖ у беременных отличаются от общепринятых. Существуют различные методы скрининга на дисфункцию ЩЖ: как простое обследование только беременных женщин из группы высокого риска, так и тотальный скрининг всех беременных независимо от срока гестации. С одной стороны, учитывая распространенность и потенциальную опасность нарушений тиреоидного статуса во время беременности, ряд экспертов рекомендуют оценивать функции ЩЖ у всех будущих мам и женщин, планирующих беременность. С другой стороны, исследователи из Американской коллегии акушеров и гинекологов еще в 2002 году утверждали, что рутинный скрининг беременных принесет мало пользы при отсутствии данных, показывающих улучшение в результате терапии левотироксином натрия. 

Современные же работы в этой области демонстрируют неоднозначные выводы. Так, в докладе 2015 года Кокрейновской группы исследователей сообщалось, что скрининг среди 26408 женщин на дисфункцию ЩЖ при беременности привел к увеличению числа пациенток с диагнозом «гипотиреоз» и «гипертиреоз» и они получили лечение по поводу этих состояний. 

Но, увы, в другом исследовании при участии 794 детей, родившихся от матерей с гипотиреозом, скрининг и последующее лечение не способствовали выявлению заметных преимуществ или негативных реакций для женщин и (или) их детей. Не изменились ни доля пациенток с преэклампсией и преждевременными родами, ни число детей с инвалидностью по психическому развитию — коэффициентом интеллекта (IQ) менее 85 в возрасте трех лет. Это значит, что нужны дополнительные исследования для оценки преимуществ и недостатков различных методов скрининга. 

Повышение уровня ТТГ не всегда равносильно снижению концентрации свободного тироксина 4 (свT4 ). Чаще всего повышенный уровень ТТГ у беременной обнаруживается при нормальном содержании свT4 — это расценивается как субклинический гипотиреоз. И наоборот — низкий уровень свT4 может быть выявлен на фоне нормального содержания ТТГ. Подобная ситуация называется изолированной гипотироксинемией, при ее обнаружении в I триместре рекомендуется терапия левотироксином натрия. 

Поскольку минимальный уровень свТ4 наблюдается часто и физиологически обусловлен в конце беременности, имеется высокий риск развития ятрогенного тиреотоксикоза в отсутствие доказательств потенциального положительного влияния терапии левотироксином натрия. 

Повышенное содержание тиреоидных гормонов во время беременности расценивается как физиологический процесс адаптации. Но, согласно последним исследованиям, чрезмерно высокие концентрации свТ4 оказывают не менее негативное влияние на ЦНС ребенка, чем его низкое содержание. Гипертироксинемия может способствовать снижению IQ ребенка и уменьшению объема серого вещества, поэтому нужно очень взвешенно подходить к назначению левотироксина натрия и оценивать оправданность любых медицинских вмешательств во время беременности, принимая во внимание не только здоровье женщины, но и ребенка. 

Поскольку во время беременности происходит изменение активности ЩЖ и динамически меняется взаимодействие гипофизарно-тиреоидных систем матери и плода, точная оценка функции ЩЖ у матери остается сложной задачей. В научном сообществе ведется активная дискуссия, и пока не достигнуто единое соглашение относительно значений нормы и, соответственно, тактики ведения беременных пациенток. 

Принципиальным моментом дискуссий является вопрос определения диагностических референсных уровней и интерпретации результатов лабораторных тестов для оценки гормонального статуса во время беременности. 

Уровень ТТГ первым реагирует на повышение активности ЩЖ во время беременности: происходит его сдвиг вниз, при этом снижаются как нижний (примерно на 0,1–0,2 мЕд/л), так и верхний пределы уровня материнского ТТГ (примерно на 0,5–1,0 мЕд/л) относительно стандартных границ. 

Наибольшее снижение уровня ТТГ в сыворотке наблюдается в течение I триместра (пик секреции ТТГ к 8-й неделе беременности) из-за непосредственной стимуляции плацентарным человеческим хорионическим гонадотропином (чХГ) рецептора ТТГ, в результате чего напрямую увеличивается производство гормонов ЩЖ. По мере прогрессирования беременности в дальнейшем уровень ТТГ постепенно повышается, достигая максимума в III триместре, но в целом остается ниже, чем у небеременных женщин. За последние два десятилетия опубликован целый ряд рекомендаций и руководств, касающихся аспектов диагностики и лечения заболеваний ЩЖ во время беременности и в послеродовой период. Эксперты Американской тиреоидологической ассоциации (АТА) считают, что референсные интервалы уровня ТТГ во время беременности должны быть сужены за счет верхнего показателя. Поэтому с 2011 года во многих странах, в том числе у нас, использовались рекомендованные триместр-специфичные нормы уровня ТТГ: I триместр — 0,1–2,5 мЕд/л, II триместр—0,2–3,0 мЕд/л, III триместр — 0,3–3,0 мЕд/л. 

Рекомендации АТА базировались на результатах шести когортных исследований, проведенных в США и некоторых странах Европы, отдельно оговаривалось, что данные нормы предлагаются только для лабораторий, которые по каким-либо причинам не имеют собственных установленных норм. 

Европейские рекомендации по диагностике и лечению заболеваний ЩЖ во время беременности, вышедшие в 2012 году, демонстрируют согласие экспертного сообщества относительно снижения верхних границ триместр-специфических референсных диапазонов уровня ТТГ у беременных. Именно эти диапазоны используются и сейчас отечественными клиницистами для оценки функции ЩЖ и как целевые при проведении заместительной терапии беременным с гипотиреозом. 

В 2017 году вышли обновленные клинические рекомендации АТА с пересмотренными референсными значениями ТТГ у беременных. Основанием для этого послужили скрининговые исследования последних лет, свидетельствующие о том, что для беременности в целом характерен относительно низкий уровень ТТГ практически во всех популяциях. Однако степень этого снижения значительно варьирует между различными расовыми и этническими группами. Поэтому идеальным вариантом считается использование интервалов нормы ТТГ для беременных, определенных для конкретного региона с учетом этнических и географических особенностей. 

К сожалению, в России пока нет данных национальных популяционных исследований уровня ТТГ и базирующихся на них рекомендаций по диагностике и лечению заболеваний ЩЖ у беременных. В такой ситуации в клинических рекомендациях АТА предлагается использовать в качестве верхнего контрольного значения нормы уровень ТТГ 4 мЕд/л. 

СУБКЛИНИЧЕСКИЙ ГИПОТИРЕОЗ 

Субклинический гипотиреоз (СГ) статистически значимо повышает акушерский риск, частоту осложнений беременности и неблагоприятных исходов для ребенка, в первую очередь для его ЦНС. Однако не подтверждено, что лечение этого расстройства во время беременности левотироксином натрия улучшает когнитивные функции детей. Об этом свидетельствуют результаты исследования CATS, в котором проводился скрининг функции ЩЖ у 21846 беременных. 

В другой работе, выполненной в США, оценивали результаты терапии СГ, выявленного впервые в I триместре беременности. В общей сложности по итогам скрининга 97288 беременных в исследование включили 677 женщин с СГ, определяемым как повышение уровня ТТГ более 4,0 мЕд/л при нормальном показателе концентрации свТ4 . Анализ контрольной точки (показателя IQ у детей в возрасте пяти лет) не выявил преимуществ лечения субклинического гипотиреоза во время беременности. Терапия левотироксином натрия не привела к клинически значимому улучшению познавательных функций у детей к пяти годам. Равно как не было выявлено и преимуществ терапии левотироксином натрия в отношении течения беременности и снижения риска акушерских осложнений. 

При обнаружении СГ у пытающейся зачать естественным путем женщины без АТ к ЩЖ ей может быть рекомендована терапия низкими дозами левотироксина натрия (25–50 мкг) во избежание прогрессирования гипотиреоза при наступлении беременности. 

КАК МОЖНО РАНЬШЕ 

Имеющиеся данные подтверждают преимущества максимально ранней инициализации терапии. При впервые выявленном во время беременности манифестном гипотиреозе необходимо оперативно назначить пациентке левотироксин натрия. 

Расчет дозы препарата для старта лечения определяется как 2,3 мкг на 1 кг массы тела в сутки с первым контролем уровня ТТГ через 2 недели. В дальнейшем для коррекции терапии контрольные определения уровня ТТГ следует выполнять каждые 4 недели всю первую половину беременности (до 16–20 недель) и по крайней мере однократно в период с 26-й по 32-ю неделю. 

Цель терапии гипотиреоза состоит в поддержании уровня ТТГ в пределах триместрспецифических референсных интервалов. А если это недоступно, то целесообразно поддерживать концентрацию ТТГ ниже 2,5 мЕд/л. 

Не подтверждено, что достижение более низкого уровня ТТГ (менее 1,5 мЕд/л) ассоциировано с клинической выгодой подобной терапии. Если женщина уже получает левотироксин натрия, его дозу необходимо увеличить на 30–50 %. При повышенном риске развития гипотиреоза во время беременности рекомендуется только динамическое наблюдение. 

В частности, это относится к пациенткам с эутиреозом и носительством АТ к ткани ЩЖ или после хирургического лечения (резекция ЩЖ, гемитиреоидэктомия) или радиойодтерапии по поводу заболевания ЩЖ. Опираясь на выводы, сделанные на основе исследований методов лечения гипотиреоза во время беременности, можно рекомендовать таким пациенткам мониторинг уровня ТТГ каждые 4 недели в течение первой половины беременности. Затем достаточным считается контроль уровня ТТГ в сроке 26–32 недели беременности. 

Поскольку не доказано, что терапия левотироксином натрия позволяет снизить риск преждевременных родов и самопроизвольного патологического прерывания беременности у будущих мам с АТ без нарушений функции ЩЖ, профилактическое лечение препаратами левотироксина натрия в данной группе не проводится. 

Женщинам, получавшим терапию левотироксином натрия до беременности, после родов следует снизить дозу препарата до исходной с контролем ТТГ через 6 недель. Если прием левотироксина натрия впервые начат во время беременности (особенно когда доза препарата ≤ 50 мкг/сут), после родов лечение следует отменить с контролем ТТГ также через 6 недель. 

Современная клиническая практика в основном фокусируется на предотвращении негативных последствий низких концентраций гормонов ЩЖ во время беременности. Вместе с тем данные исследований последних лет показали, что как низкие, так и высокие концентрации тиреоидных гормонов оказывают негативное влияние на развитие мозга плода и его морфологическое строение, а также тесно связаны с нервно-психическими расстройствами у детей (рис. 2). 

В 2016 году опубликованы результаты исследования, в котором посредством МРТ оценивали ассоциацию функции ЩЖ у матери с IQ ребенка и морфологией мозга. Данные об IQ получены от 3839 детей, а МРТ головного мозга проведена у 646 из них. 

Концентрация свТ4 в сыворотке крови матери показала инвертированную U-образную связь с IQ и объемом серого вещества головного мозга ребенка. В равной степени как для низких, так и высоких концентраций свТ4 эта ассоциация соответствовала сокращению среднего уровня IQ на 1,4–3,8 балла. При этом уровень материнского ТТГ не ассоциировался со снижением уровня детского IQ или нарушениями морфологии мозга. Все ассоциации оставались сходными после исключения женщин с манифестным гипотиреозом и гипертиреозом. 

Установленная в этой работе зависимость между уровнем свТ4 матери и объемом коры головного мозга ребенка позволяет предполагать, что терапия левотироксином натрия во время беременности, которая часто инициируется у женщин с СГ, может быть сопряжена с потенциальным риском неблагоприятных результатов развития детской ЦНС, когда цель лечения состоит в поддержании уровня свТ4 на верхней границе нормы. 

ВОПРОС О МИКРОНУТРИЕНТАХ 

Что касается вопроса о назначении микронутриентов пациентам с аутоиммунным тиреоидитом (АИТ), йод в физиологической дозе (около 200 мкг/сут) не способен индуцировать развитие гипотиреоза и не оказывает отрицательного влияния на функцию ЩЖ при уже существующем гипотиреозе, вызванном АИТ. 

При наличии АТ к ЩЖ без снижения ее функции рекомендовано назначение препаратов йода на весь период беременности и лактации. При назначении больным АИТ препаратов, содержащих йод в фармакологических дозах (более 1 мг/сут), следует помнить о возможном риске манифестации гипотиреоза или повышении потребности в тиреоидных гормонах при субклиническом и манифестном гипотиреозе и контролировать функцию ЩЖ. 

Сегодня ведутся дискуссии о положительном влиянии селена, однако в соответствии с рекомендациями ATA 2017 года назначение препаратов селена беременным с высокими титрами АТ-ТПО не рекомендуется.

 Александр Рылов, к.м.н