Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — одно из наиболее тяжелых онкогематологических заболеваний. Однако онкологи, занимающиеся лечением солидных опухолей, недостаточно знакомы с ним в силу сложившегося разделения онкологической и гематологической помощи в РФ. В большинстве своем их знания об этом заболевании остаются на уровне полученных в ординатуре, а ситуация в области онкогематологии сейчас меняется не менее быстро, чем в солидной онкологии. Об особенностях ОМЛ и современных направлениях борьбы с ним рассказывает Сергей Николаевич Бондаренко — кандидат медицинских наук, доцент кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФПО ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» МЗ РФ.

— Каковы главные особенности ОМЛ?

— Острый миелоидный лейкоз — клональное опухолевое заболевание кроветворной ткани. В его основе лежит бесконтрольная пролиферация незрелых миелоидных клеток. Проще говоря, болезнь возникает практически из одной клетки, которая в результате генетической аномалии теряет способность к дифференцировке и начинает производить множество дочерних клеточных элементов с такими же, как и у нее, патологическими свойствами.

Что касается заболеваемости, то она составляет в среднем 3–5 случаев на 100 тыс. населения в год и возрастает до 12–13 у лиц старше 60 лет. По данным Американского ракового регистра, медиана возраста при ОМЛ равна 68 годам — это наиболее распространенный острый лейкоз среди взрослых и пожилых. При этом такой показатель, как 5-летняя выживаемость, лишь незначительно превышает 25%.

А что же в России? В статистическом исследовании «Злокачественные новообразования в России в 2018 году. Заболеваемость и смертность», проводившемся Российским центром информационных технологий и эпидемиологических исследований в области онкологии по данным канцер-регистра, который ведется Московским научно-исследовательским онкологическим институтом им. П. А. Герцена, вы не найдете показателей заболеваемости ОМЛ. Обратимся к результатам регистрационного наблюдательного исследования, выполненного российской исследовательской группой по изучению острых лейкозов в 5 регионах страны (Рязанской, Тамбовской, Калужской, Кировской областях и Республике Мордовия) в 2018 году. Согласно полученным данным, стандартизированный показатель заболеваемости ОМЛ составил 1,32 случая на 100 тыс. взрослого населения (медиана возраста — 53 года). Получается, что заболеваемость ОМЛ (а скорее всего выявляемость) в России ниже, чем в США, а средний возраст заболевших меньше на 15 лет.

— Правда ли, что первые проявления ОМЛ не отличаются от таковых при многих других заболеваниях?

— Неспецифические клинические признаки ОМЛ (общая слабость, повышенная утомляемость, похудение, периодический субфебрилитет) на начальном этапе свойственны целому ряду заболеваний, включая опухоли, инфекции, коллагенозы и др. Поскольку многие патологические процессы начинаются с однотипных симптомов, крайне важно, чтобы врач, встречающий больного первым, среди прочего помнил и об этой нозологической форме, проявляя уже на начальном уровне онкологическую настороженность. Например, стоматолог при выраженных язвенно-геморрагических изменениях слизистой оболочки полости рта с учетом анамнеза и общего статуса может направить пациента на исследование крови, обеспечив его дальнейшую маршрутизацию в правильном направлении.

— Почему все-таки в нашей стране регистрируется меньше случаев ОМЛ по сравнению с Европой и США? Объясняется ли это низкой выявляемостью заболевания и меньшей продолжительностью жизни населения в целом? Насколько остро стоит проблема своевременной диагностики ОМЛ и каким образом она решается?

— Вопреки распространенному мнению, качество оказания гематологической помощи в России в целом следует признать достаточно высоким. Практически в каждом областном и краевом медицинском центре есть специализированные гематологические отделения с квалифицированными кадрами. Однако было бы не вполне корректно сравнивать «представительство» нашей специальности в крупных и малых городах, а также ставить в один ряд муниципальные учреждения и федеральные центры с точки зрения возможностей диагностики и лечения. Последние по традиции в большей степени занимаются исследовательской деятельностью, проблемами резистентности к стандартным схемам химиотерапии, сложными пациентами с коморбидной патологией или агрессивным течением лейкоза. Наконец, нельзя все сводить и к недостаточной продолжительности жизни: за последние годы ее средний показатель в РФ увеличился.

Кроме того, специфика онкогематологии не требует наличия специалиста в каждой поликлинике, а профильного отделения — во всех стационарах. В первую очередь должна быть обеспечена правильная маршрутизация больного. Именно поэтому, возвращаясь к первому вопросу, следует еще раз подчеркнуть роль первичного врачебного звена в диагностике ОМЛ.

— Что нового появилось в диагностике ОМЛ?

— Первостепенны два момента: установление варианта болезни и определение прогностических групп риска для пациентов. Помимо морфоцитохимического изучения костного мозга важнейшее место по-прежнему отводится стандартному цитогенетическому исследованию и флуоресцентной in situ гибридизации (fluorescent in situ hybridization, FISH). В настоящее время в клиническую практику вошли молекулярно-генетические исследования, выполняемые методом полимеразной цепной реакции. В последние годы используется секвенирование следующего поколения, которое помогает лучше понять биологическую природу ОМЛ и оценить влияние различных мутаций на течение и прогноз заболевания. Эти инновационные методы демонстрируют, насколько неоднороден ОМЛ и до какой степени это заболевание нуждается в дальнейшем изучении.

— Молекулярно-генетические исследования в диагностике ОМЛ — это стандарт для всех лечебных учреждений?

— Большинство медицинских организаций стараются придерживаться принятого стандарта. Это относится и к высокотехнологичной диагностике. При этом конкретные формы и пути ее реализации могут быть разными: в то время как одни клиники заключают договоры с профильными лабораториями, другие стационары стремятся наладить выполнение необходимых диагностических процедур внутри собственной лабораторной службы. И только если у клиники нет таких возможностей, пациенту приходится платить за исследования самостоятельно.

— Можно ли выделить наименее агрессивные или, наоборот, особо неблагоприятные в прогностическом плане варианты ОМЛ?

— Для определения прогноза и выбора оптимальной терапевтической тактики используется классификация ОМЛ по группам риска, предложенная European Leukemia Net (ELN) в 2017 г. Выделяют благоприятную (10–20 %), промежуточную (40–50 %) и неблагоприятную группы (30–40 %) в зависимости от цитогенетических и молекулярно-генетических аномалий, выявляемых при дебюте болезни. У пациентов с нормальным кариотипом наиболее неблагоприятны в клиническом плане мутации гена FLT3, который кодирует одноименный мембранный белок — рецептор цитокинов, относящийся к рецепторным тирозинкиназам III класса.

Особняком в этом ряду стоит острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ). Данную форму нельзя назвать благоприятной из-за геморрагических осложнений, обрывавших жизнь пациентов, но терапия дифференцировочными препаратами полностью транс-ретиноевой кислоты (all-transce retinoic acid — АТRА) и триоксида мышьяка (Arsenic trioxide), разработанными китайскими учеными, позволила улучшить прогноз для таких больных и стала действительно эпохальным событием в лечении ОПЛ.

— Влияет ли наличие мутаций на тактику терапии?

— Вариативность стандартной химиотерапии невысока, различия касаются не столько препаратов, сколько интенсивности терапии. Это отражается на достигаемых показателях выживаемости — общей, безрецидивной и бессобытийной. Важно понимать, что нацеленные на те или иные генетические нарушения таргетные препараты не только повышают число ремиссий, но и способствуют увеличению продолжительности жизни в прогностически неблагоприятных группах пациентов.

— Существуют ли барьеры для трансплантации стволовых клеток и как они преодолеваются?

— Этот метод применяется довольно широко, в том числе во многих российских лечебных учреждениях. Главная трудность — в необходимости найти совместимого донора по системе лейкоцитарных антигенов (HLA), а также в отборе больных с учетом общесоматического статуса, коморбидности, возраста и прогноза. Не последнее значение имеет и финансовая составляющая.

— Расскажите, пожалуйста, о новых направлениях в лечении ОМЛ, а также об уже привычной для «солидных» онкологов таргетной терапии.

— До недавнего времени цитостатическая терапия оставалась неизменным и единственным методом лечения ОМЛ. И по сей день «золотым стандартом» инициального лечения остается схема, включающая два цитостатика: цитарабин и один из антрациклинов. Лишь при ранее упомянутом промиелоцитарном лейкозе терапия предусматривала включение таргетного агента (ATRA). Однако совсем недавно таргетная терапия пришла и в лечение ОМЛ. Так, при выявлении мутации FLT3 теперь существует возможность таргетного подхода. Например, ингибитор FLT3-киназ мидостаурин назначается в комбинации с химиотерапией, после чего прием препарата продолжается в поддерживающем режиме.

У пациентов 18–60 лет, которым невозможно проведение интенсивной ХТ, выбором может быть венетоклакс — ингибитор регулятора апоптоза Bcl-2 совместно с гипометилирующими агентами: азацитидином и децитабином. 

Еще одно таргетное средство — гласдегиб — используют в комбинации с низкими дозами цитарабина у взрослых старше 75 лет, которым не может быть проведена интенсивная ХТ. Это новый таблетированный ингибитор так называемого Hedgehog-сигнального пути. Эффективность гласдегиба была показана в клинических исследованиях при участии 111 пациентов с впервые диагностированным ОМЛ. Медиана общей выживаемости на фоне лечения гласдегибом и цитарабином составила 8,3 мес, тогда как при монотерапии последним указанное значение не превышало 4,3 мес.

Изменилась и химиотерапия. Так, широкое применение нашли фиксированные сочетания цитарабина и антрациклина в липосомальной форме, которая позволяет повысить биодоступность и снизить количество осложнений. Большие надежды в этом плане возлагаются и на принципиально новый класс ингибиторов изоцитратдегидрогеназы-2 (IDH2), одним из представителей которых является энасидениб. Ведутся исследования по обогащению лекарственного арсенала, направленного против ОМЛ, препаратами моноклональных антител, принцип действия которых также хорошо знаком всем онкологам.

— В чем особенность терапии детей с ОМЛ?

— К сожалению, ОМЛ сегодня занимает 15–20 % в структуре детских острых лейкозов. Таргетные препараты для лечения детей пока не зарегистрированы, а в программной ХТ используются только цитостатики.

— Ведутся ли исследования ОМЛ в России?

— Российская исследовательская группа по изучению ОЛ осуществляет рандомизированные многоцентровые исследования различных протоколов программной ХТ, в том числе с использованием таргетной терапии. Российские специалисты принимают участие и в ряде других международных исследовательских проектов.

— Что можно сказать об уровне обеспечения пациентов специализированными препаратами, квотами на высокотехнологичное обследование и лечение? Какие из упомянутых выше новых медикаментов включены в перечни ЖНВЛП?

— На сегодняшний день это азацитидин, децитабин и венетоклакс. Конечно, не все больные из числа тех, кто нуждается в данных препаратах, обеспечены ими в достаточной степени, но такая проблема характерна не только для онкогематологии. С трудностями подобного рода сталкиваются все, кто имеют дело с орфанными заболеваниями.

— Сложнее или легче стало сейчас лечить острый миелоидный лейкоз?

— Безусловно, сложнее. Лечебный процесс 20 лет назад и сейчас — две совершенно разные вещи. Сегодня онкогематологу необходимо знание многих смежных дисциплин: трансфузиологии, микробиологии, клинической фармакологии — на принципиально ином уровне. Можно говорить о повышении ответственности за судьбу пациента, обусловленном расширившимися возможностями.

— Как скоро ОМЛ может быть взят под надежный лекарственный контроль? Будет ли это движение в сторону генной и биологической терапии?

— Развитие науки не может быть остановлено. Дальнейший прогресс в улучшении результатов терапии ОМЛ связан, несомненно, с таргетными препаратами и иммунотерапией. Но сейчас следует сосредоточиться на уже имеющемся. На повестке дня — более глубокое изучение свойств таргетных молекул, разработка новых программ сочетания этих веществ с ХТ. Следует позаботиться и о том, чтобы инновационные лекарства становились все более доступными. Очень важен и аспект преемственности стационарной и амбулаторной помощи.

Одна из особенностей лечения острого миелоидного лейкоза состоит в том, что окончательный результат не определяется одним только назначением химиотерапевтических средств. Исключительное значение имеет правильное ведение послекурсового / посттрансплантационного периода, когда на первый план выходит так называемое выхаживание пациента. Здесь речь должна идти о таких составляющих лечебного процесса, как преодоление резистентности микроорганизмов к антибактериальным, противогрибковым, противовирусным препаратам, совершенствование гемостатической терапии и др.