Существует несколько причин того, почему вагинальные инфекции вновь и вновь повторяются или не исчезают вовсе. Эти причины были перечислены нами ранее в предыдущих публикациях, в их числе: инверсия структуры возбудителей в пользу резистентных штаммов, формирование биопленок, редукция количества лактобактерий, сочетанный характер инфекций, дисбактериоз кишечника, недоучет роли половых партнеров и нарушений иммунной защиты. В настоящей статье отметим наиболее значимые практические аспекты диагностики и выбора лечения рецидивирующих форм бактериального вагиноза (БВ), кандидозного вульвовагинита (КВВ), аэробного вагинита (АВ) и их сочетаний, а также инфекций мочевыводящих путей (ИМП).

НЕТОЧНЫЙ ДИАГНОЗ

Интересно, что в исследовании Schwiertz A. (2006) случаи неправильной оценки БВ составили 61 %, а КВВ — 77 %. Авторы подчеркивают, что использование критериев Амселя и микроскопии не уменьшило количества неверных интерпретаций. Это и неудивительно! В диагностическом поиске критерии Амселя в настоящее время подвергаются сомнению, так как они имеют низкие показатели чувствительности и специфичности. Так, критерий «патологические выделения» имеет специфичность 27 %, показатель рН — 60 %, аминный тест характеризуется чувствительностью менее 46 %. Доминирование в клинической картине признаков КВВ приводит к недооценке случаев инфекций, сочетанных с БВ (32 %), с АВ (37 %) или с тем и другим (3,7 %) (Zhi-liang Wang, 2016). Сочетанные инфекции влагалища характеризуются измененной клинической картиной и формируют трудно дифференцируемые малосимптомные заболевания. В ряде случаев присоединение Candida к БВ реализуется в виде латентной кандида-инфекции (76%).

Культуральный метод обладает чувствительностью менее 50 %, поскольку многие из микроорганизмов, связанных с БВ, не поддаются культивированию, а разнообразные виды бактерий, растущие на питательных средах, не являются патогенными. Он не дает возможности определить возбудителей ИППП, и его рекомендуется использовать только при рецидивирующем течении КВВ для идентификации C. glabrata и других видов C. non-albicans и определения чувствительности к антимикотическим препаратам. В остальных случаях рецидивирующего течения инфекций для уточнения диагноза необходимо использовать метод ПЦР в реальном времени, который позволяет определить количественный состав микробиоты влагалища.

ВЫБОР АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА

Антибиотики, такие как клиндамицин и метронидазол, являются препаратами первой линии для лечения БВ. Тем не менее каждый из них работает лучше на одних штаммах бактерий по сравнению с другими. Например, было показано, что метронидазол менее эффективен, чем клиндамицин, для эрадикации Atopobium vaginae. Между тем метронидазол высокоэффективен в отношении Gardnerella vaginalis и других БВ-ассоциированных бактерий, таких как Prevotella spp.

Для лечения КВВ препараты азолового ряда теряют свою актуальность вследствие роста в этиологии заболевания частоты C. non-albicans (до 35 %) (Рахматулина М.Р., 2020), имеющих к ним природную резистентность, и увеличения частоты приобретенной и перекрестной резистентности C. albicans. Антимикотики на модифицированной основе однократного применения (сертаконазол 300 мг) являются более актуальными с эффективностью, приближающейся к 100 % (Dellenbach P., 2000).

Изучение клинической эффективности лечения АВ препаратами разных групп показало наибольшую чувствительность к канамицину (82 %) и неомицину (86 %), наименьшую — к клиндамицину (76 %) и моксифлоксацину (71 %) (Get T., 2006; Fan A., 2016).

Лечение сочетанных инфекций не имеет строгих стандартов и требует воздействия на все этиологические агенты. При сочетанных инфекциях применяют комплексные препараты, при этом наиболее изученной, с максимальными показателями эффективности (86–94 %), является комбинация тернидазол/неомицина сульфат/нистатин/преднизолон (Блинов В.Д., 2011; Прилепская В.Н., 2015) либо комбинация метронидазол/хлорамфеникол/натамицин/гидрокортизона ацетат с аналогичной эффективностью (Аполихина И.А., 2020). Альтернативный вариант антимикробной терапии — антисептики, получившие «путевку в жизнь» в последних клинических рекомендациях (IUSTI/WHO, 2018; РОАГ, 2021).

ЛАКТОБАКТЕРИИ: СОХРАНИТЬ И ПРЕУМНОЖИТЬ

Но эффективность антибиотика в эрадикации инфекций — не единственный фактор, на основании которого делается его выбор. Также важно учитывать его влияние на лактобактерии.

Запомните средства, которые не подавляют лактобактерии и 90‑процентная ингибирующая концентрация которых в отношении L.crispatus, L. gasseri и L. jensenii (мкг/мл) высока: метронидазол (>512), натамицин (>512), сертаконазол (256), полимиксин В (256), неомицин (128). Напротив, подавление лактобактерий и их гибель наступают при низких концентрациях таких средств, как клиндамицин (>8), орнидазол (>16), клотримазол (>4), эконазол (>4), кетоконазол (>4), миконазол (>4) (Neut, F., 2015).

Введение экзогенных лактобактерий вагинально для восстановления нормальной микробиоты и профилактики рецидивов все еще является предметом дискуссий. Авторы последнего систематического обзора утверждают, что некоторые группы пробиотиков могут уменьшать количество аномальной микробиоты (Gardnerella и Atopobium) и параллельно увеличивать количество видов, принадлежащих к роду Lactobacillus, однако выполненный метаанализ не показал статистически значимой разницы (ОШ = 0,26; 95 % ДИ: 0,06–1,16 и ОШ = 0,13; 95 % ДИ: 0,01–1,24 соответственно) (López-Moreno A., 2021). В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании рецидивы БВ составили 28 % в течение 6 месяцев после терапии метронидазолом и пробиотиком с относительным риском 1,03 (95 % ДИ = 0,65–1,63) по сравнению с плацебо (Bradshaw C.S., 2012). Объяснение этому может быть в том, что экзогенные лактобактерии неспособны продолжать расти и не колонизируют влагалище (после введения во влагалище они адгезируются на поверхности эпителия, но из-за процессов регенерации и слущивания их присутствие весьма ограничено по времени). Напротив, было показано, что ацидофильные бактерии (Lactobacillus acidophilus) и витаминно-минеральный белково-пептидный комплекс (Суперлимфлайф) в составе Ацилакт DUO у пациенток с БВ способствуют нормализации местного иммунного ответа и восстановлению нормального соотношения различных представителей микробиоты влагалища, снижению частоты рецидивов (Уруймагова А.Т., 2021).

Вопрос об эффективности молочной кислоты пока также остается дискуссионным. Систематический обзор 57 исследований (Plummer E.L., 2021) показал, что доказательств высокого качества в поддержку использования продуктов, содержащих молочную кислоту, для лечения БВ или модуляции вагинальной микробиоты недостаточно. В исследовании Armstrong-Buisseret L.(2022) показано, что у пациенток с рецидивирующим БВ частота рецидивов через 6 месяцев после лечения метронидазолом и молочной кислотой была сходной (71 против 70 % соответственно). Российские исследования (Е.Ф. Кира, 2016) свидетельствуют об эффективности двухэтапной терапии метронидазолом и молочной кислотой в течение 30 дней после лечения, но не дают ответа о частоте рецидивов в долгосрочной перспективе. Это диктует необходимость развивать новые патогенетически обоснованные стратегии терапии рецидивирующих инфекций.

ВЗАИМОСВЯЗЬ МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА, ВЛАГАЛИЩА И МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

В течение жизни острый цистит переносят 20–25 % женщин. У каждой третьей из них в течение года возникает рецидив заболевания, а у 10 % оно переходит в хроническую рецидивирующую форму.

Начальным этапом патогенеза ИМП является колонизация входа во влагалище и периуретральной зоны уропатогенами из кишечника с последующим их восхождением через мочеиспускательный канал в мочевой пузырь, а иногда и в почки. Показано, что у женщин вагинальные бактерии играют ключевую роль в патогенезе ИМП, в то время как кишечная микробиота является основным источником бактериальных штаммов, ответственных за развитие заболевания, что демонстрируют перекрестные взаимосвязи этих двух ниш (Meštrović T., 2020). Микробиота влагалища женщин с рецидивирующей ИМП демонстрирует уменьшенный состав лактобактерий, напоминающий бактериальный вагиноз (БВ) (Kirjavainen P.V., 2009), при этом риск колонизации E. coli возрастает в 5 раз. Новые данные свидетельствуют о том, что дисбактериоз влагалища может способствовать частому рецидивированию ИМП, в то время как нарушения микробиома мочевыводящих путей предшествуют развитию ИМП (Meštrović T., 2021). Показано, что с рецидивами ИМП связано присутствие в моче Gardnerella vaginalis и некоторых других условно-патогенных микроорганизмов, составляющих основную долю микробиоты, в отличие от контроля (Yoo J.-J., 2022).

НАРУШЕНИЯ В ИММУННОЙ СИСТЕМЕ ПРИ РЕЦИДИВИРУЮЩИХ ИНФЕКЦИЯХ

Известно, что течение инфекций полового тракта — выздоровление илихронизация и рецидивирование — зависит от активности иммунной системы. В последние годы исследователи большое значение в запуске иммунного ответа при различного рода инфекциях придают цитокинам, которые представляют собой регуляторные белки, действующие паракринным или аутокринным образом при пикомолярных концентрациях. Установлено, что по сравнению с женщинами с нормальной флорой уровни IL‑1β, TNF-α и IL‑6 значительно выше при БВ. Было показано, что IL‑1β, IL‑6 и IL‑8 в небольших концентрациях, обнаруженные у здоровых женщин, стимулируют рост нормальной микрофлоры (Lactobacillus spp.) и подавляют образование биопленок Staphylococcus aureus и Escherichia coli. Напротив, эти же цитокины в высоких концентрациях, характерных для дисбиоза влагалища, подавляют нормальную микрофлору и стимулируют рост условно-патогенных микроорганизмов (Hedge S.R., 2006). Результаты, полученные в проведенном нами исследовании среди женщин с дисбиозом влагалища, совпадают с вышеприведенными сведениями — высокими значениями (1,5 раза выше нормальных) отличались все изученные провоспалительные цитокины: IL‑1β, IL‑2, IL‑6, IL‑8 и TNF-α, — что свидетельствует об активации иммунитета и воспалительной реакции в ответ на инфекцию (Дикке Г.Б., 2021). Аналогичные результаты, полученные другими авторами, послужили основанием для введения в комплексную терапию препарата локального действия, способствующего модуляции иммунного ответа, — Суперлимфа.

РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Суперлимф представляет собой пептидно-белковый комплекс из природных пептидов и цитокинов, включающий интерлейкины (ИЛ) 1 и 6 — провоспалительные цитокины (мобилизация воспалительного ответа); фактор некроза опухоли α — фактор защиты от внутриклеточных паразитов и вирусов; фактор, ингибирующий миграцию фагоцитов, — способствует поступлению фагоцитов в очаг воспаления; трансформирующий фактор роста — элемент обратной регуляции иммунного ответа (воспалительной реакции); пептиды и хемокины — семейство цитокинов, основная функция которых состоит в контроле миграции клеток, они служат ключевыми игроками в реакциях врожденного и адаптивного иммунного ответа. Это средство для локальной цитокинотерапии с противовирусным, противомикробным, противогрибковым и регенерирующим действием для местного применения. Показанием для его назначения является комплексное лечение герпетических заболеваний урогенитального тракта, в том числе осложненных бактериальной и другими вирусными инфекциями, также он применяется в комплексном лечении хронического рецидивирующего неосложненного цистита для удлинения периода ремиссии.

Айсаевой Б.М., Дикке Г.Б. с соавт. (2021) проведено рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) с участием 80 пациенток с рецидивирующим БВ, ассоциированным с герпесвирусной инфекцией. В I группе (n = 40) пациентки получали антибактериальный (а/б) препарат и Суперлимф, во II — а/б и плацебо. А/б (клиндамицин) применяли по 2 табл (300 мг) 2 раза в день в течение 7 дней. Суперлимф назначали по 1 супп. (10 ЕД) ежедневно вагинально, 10 введений, курс повторяли через 2 мес. Изучали биоценоз и содержание цитокинов в отделяемом из влагалища. Выздоровление наступило у 95 и 77,5 % пациенток соответственно (р = 0,05), увеличение шансов на выздоровление в 5 раз отмечено у пациенток, получавших Суперлимф, по сравнению с плацебо (ОШ = 5,5; 95 % ДИ: 1,11–27,43). Частота рецидивов в течение 12 месяцев составила 12,6 и 33,5 % соответственно (р = 0,01) со снижением риска рецидивов в 3 раза у получавших Суперлимф (ОШ = 0,3; 95 % ДИ: 0,09– 0,93). Прекращение выделения вирусов простого герпеса (ВПГ) 2‑го типа наблюдалось у 85,7 и 30 % соответственно (р = 0,001), при этом комплекс экзогенных цитокинов способствовал нормализации показателей цитокинового компонента локального иммунного статуса и микробиоты влагалища.

Комплексное лечение пациенток с рецидивирующими сочетанными вирусно-бактериальными инфекциями (I, n = 40) проведено с использованием комбинированного антимикробного средства (в течение 10 дней) и комплекса экзогенных цитокинов Суперлимф (вагинально по 10 ЕД в течение 20 дней) и оценена его эффективность в РКИ, выполненном Дикке Г.Б., Сухановым А.А. с соавт. (2021). Во II группе (контрольной, n = 40) использовалась только а/б терапия. В обеих группах были достигнуты элиминация условно-патогенных микроорганизмов и клиническое выздоровление, однако рецидивы в течение 12 мес наблюдались только во II группе (6,7 %), определены предикторы рецидивирующего течения — ИЛ‑2, ИЛ‑6 и ФНО-α со значениями в 2 раза выше контрольных у пациенток II группы (13,3 %), что свидетельствовало о высоком риске рецидивов. Отмечено также статистически значимое снижение выделения ВПГ‑2 с 80 до 42 % (p <0,001) в I группе.

В предыдущих исследованиях было показано прямое ингибирующее действие на репликацию ВПГ и опосредованное — через активацию цитотоксических клеток-эффекторов (макрофаги, NK-клетки и т. д.) (Свирщевская Е.В., 2018).

Работами Ковальчук Л.В. с соавт. (2011) было показано, что Суперлимф обладает, кроме того, прямым антимикробным действием на условно-патогенные микроорганизмы, а также опосредованным действием через активацию выхода лизосомальных ферментов (катепсина Д) из лизосом лейкоцитов. Препарат угнетает рост Staph. aureus и E. coli (оценка через час) эффективнее пенициллина в соответствующих дозах.

Ильина О.В. (2010) продемонстрировала активность Суперлимфа против С. albicans. Нормоценоз был достигнут у 83 % пациенток после 7 дней совместно со стандартным лечением по сравнению с 66 % при использовании только антимикотической терапии, и он сохранялся у 70 % vs 52 % соответственно в течение 6 месяцев. Эффективность применения локальной цитокинотерапии в комплексном лечении пациенток с хроническим циститом была оценена Аполихиной И.А. с соавт. (2019) в проспективном рандомизированном исследовании. Суперлимф применяли ректально, по 1 суппозиторию (25 ЕД) 1 раз в сутки 20 дней в I группе, другая группа (Суперлимф не применяли) служила контролем — II. В качестве а/б препарата в обеих группах использовался фосфомицина трометамол 3 г однократно на ночь. В результате проведенного лечения отмечали значительное снижение клинической симптоматики (уменьшение на 24,6±3,7 балла по опроснику ACSS), также отмечались уменьшение лейкоцитурии по данным общего анализа мочи и нормализация флоры мочи в сравнении со II группой, находившейся на монотерапии (на 13,1±4,9 балла, р <0,001). Длительность безрецидивного периода составляла в среднем на 40,5±19,7 дня больше в сравнении со II группой.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В патогенезе рецидивов инфекций влагалища и мочевыводящих путей значительная роль принадлежит нарушениям в системе локального иммунитета (гиперсекреция провоспалительных цитокинов). Комплексное лечение с использованием препарата Суперлимф обладает высокой клинической эффективностью, характеризующейся более высокой элиминацией условно-патогенных микроорганизмов, прекращением выделения вирусов, нормализацией баланса цитокинов. Суперлимф оказывает иммуномодулирующее действие, что способствует снижению частоты рецидивов инфекций урогенитального тракта.