Препараты на основе омега‑3‑полиненасыщенных жирных кислот для терапии гипертриглицеридемии и сердечно-­сосудистых заболеваний

Российские эксперты-кардиологи М.В. Ежов и Г.П. Арутюнов рассказывают нашим читателям о своем опыте о современных подходах к лечению гипертриглицеридемии (ГТГ), сердечно-сосудистых болезней и собственном опыте в этой области

Григорий Павлович АРУТЮНОВ
Д.м.н., профессор, член-корр. РАН, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им.Н.И.Пирогова Минздрава России, заслуженный врач РФ, лауреат премии Правительства РФ в области науки и техники, Москва

— Марат Владиславович, расскажите, пожалуйста, о прогностической значимости уровня триглицеридов (ТГ). 
— Для ТГ прогноз определяется так же, как и для холестерина (ХС): с повышением содержания в липидограмме возрастает сердечно-сосудистый риск. Но ГТГ, как и высокий ХС, ассоциируется с увеличенным риском не  только сердечнососудистых осложнений (ССО) — инфаркта миокарда, мозгового инсульта и сердечнососудистой смерти,— но  и  острого панкреатита, вплоть до панкреонекроза. При уровне ТГ свыше 5  ммоль/л вероятность развития острого панкреатита возрастает более чем в 8 раз. Вот почему ТГ, как и «плохой» холестерин, тоже считаются целевыми мишенями при гиполипидемической терапии (ГЛТ). 

— Какое лечение показано пациенту с повышенным уровнем ТГ? 
— В такой ситуации назначают три класса препаратов: статины; фибраты, единственный представитель которых, зарегистрированный в  РФ,— фенофибрат; и  наконец, омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (ω-3 ПНЖК). Благодаря хорошему профилю безопасности единственное зарегистрированное в  России лекарственное средство (ЛС) на основе ω-3 ПНЖК — это такой же пожизненный препарат, как и статины. Но если последние снижают содержание ТГ умеренно, примерно на 20 %, то ω-3 ПНЖК — на величину до 50 %. 

По  последним данным, ГТГ у  среднестатистического россиянина встречается в 32 % случаев,— то есть, можно сказать, у каждого третьего. И у части из них причины повышения ТГ — вторичные. 

— А что подразумевается под вторичными причинами ГТГ? 
— Это могут быть практически бессимптомный, но  уже декомпенсированный сахарный диабет, гипофункция щитовидной железы или почек. А  также употребление алкоголя, причем не  обязательно чрезмерное. Есть немало любителей пива, а  оно содержит много легких углеводов, приводящих к  ГТГ. Поэтому я говорю моим пациентам, что необходимо соблюдать и принципы здорового образа жизни (ЗОЖ). Кстати, показатель ТГ очень чутко реагирует и на нарушение таких правил, и на приверженность к ним. Поэтому можно нормализовать содержание ТГ порой даже без терапии, придерживаясь принципов ЗОЖ. Что же касается случаев их грубого нарушения — особенно это относится к перееданию с уже клинически явным ожирением и  хронической гиподинамией,— то у подавляющего большинства подобных больных уже есть ГТГ, причем прогрессирующая. 

Наконец, существует и медикаментозное повышение уровня ТГ. Оно может возникнуть, например, на фоне терапии глюкокортикостероидами или тестостероном либо в  результате гормонозаместительного лечения гинекологических заболеваний. 

— Что легче уменьшить путем строгого соблюдения правил ЗОЖ: гиперхолестеринемию или ГТГ?
— Нормализовать содержание ТГ относительно легче, особенно если речь идет о вторичной ГТГ. Показатели же ХС и его фракций сложнее привести к  норме не  только при следовании принципам ЗОЖ, но  и  в  результате статинотерапии. К тому же статины чаще всего назначают не  профилактически, а  при доказанном риске ССО — то есть при наличии признаков атеросклероза. Когда имеется манифестированное атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание, целью использования статинов становится вторичная профилактика ССО. А  если мы говорим про первичную профилактику, когда кардиологического диагноза еще нет, эти препараты надо применять индивидуально и  взвешенно. ω-3 ПНЖК могут применяться при первичной и  вторичной профилактике. 

— В каких дозах назначаются ω-3 ПНЖК при разных уровнях ТГ?
— Если ТГ повышены до  1,7– 2,3  ммоль/л, достаточно дозы 2 г/сут; если >2,3  ммоль/л, надо назначить либо 2–4 г/сут ω-3 ПНЖК, либо фенофибрат в  его единственной дозировке 145  мг. Когда же уровень ТГ составляет 5 ммоль/л и  более, советую коллегам использовать максимальные дозы обоих ЛС. Но  тогда в гиполипидемическую комбинацию можно не включать статины. 

— С чем может быть связано возникновение фибрилляции предсердий (ФП) на фоне приема ω-3 ПНЖК?
— На ваш вопрос ответа не существует. Ведь никакого риска развития этого грозного осложнения при приеме комбинированных ω-3 ПНЖК нет. Однако подобная вероятность имеется у  части пациентов, принимающих один из препаратов на основе эйкозапентаеновой кислоты. Причем у них отмечается только статистически, но  не  клинически значимое повышение риска ФП. 

— Каковы механизмы снижения уровня ТГ при назначении ω-3 ПНЖК?
— ПНЖК класса ω-3 относятся к незаменимым для человека. Они активны в отношении липидов плазмы крови, снижая концентрацию ТГ вследствие уменьшения уровня ХС липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛОНП). Одновременно увеличивается количество ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП) и снижается содержание ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП). Но  главное — ω-3 ПНЖК уменьшают образование ТГ в печени. Ведь ω-3 ПНЖК являются менее активными субстратами для ферментов, ответственных за синтез ТГ. В результате эти кислоты начинают ингибировать этерификацию других жирных кислот (ЖК), в том числе входящих в состав ТГ. 

Снижению концентрации ТГ также способствует усиление β-окисления ЖК в  пероксисомах печени. За  счет этого уменьшается количество свободных ЖК, доступных для образования ТГ. Ингибирование их синтеза выраженно снижает уровень ХС-ЛОНП, обладающих высокой атерогенной активностью. 

Кроме того, ω-3 ПНЖК оказывают ряд плейотропных эффектов: 

• улучшают функцию эндотелия, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления благодаря улучшению эндотелий-зависимой вазодилатации и снижению выраженности эндотелиальной дисфункции;
• уменьшают предрасположенность к  тромбообразованию посредством снижения агрегационной реактивности тромбоцитов;
• подавляют активность хронического неспецифического воспаления, что проявляется снижением содержания в крови фактора некроза опухоли, интерлейкинов 1 и 6;
• улучшают инотропную функцию миокарда благодаря увеличению образования АТФ, снижению потребления кислорода и  уменьшению содержания кальция в саркоплазматическом ретикулуме, а  также оптимизации функции митохондрий;
• уменьшают проаритмические нарушения в клетках миокарда и проводящей системы сердца в результате стабилизации состояния их мембран. 

— По инструкции к  этому ЛС — нечасто, но может наблюдаться рост активности АЛТ и  АСТ в  сыворотке крови по причине ухудшения функций печени. Поэтому и  необходимо мониторировать эти показатели. Но подчеркну, что во всем мире уже не рекомендуют рутинно и часто проверять активность АЛТ и АСТ. Мы же в  отечественных рекомендациях пишем, что если начата терапия ω-3 ПНЖК или изменились их дозы, то  спустя 8±4 недели (как раз когда больной сдает плановый анализ на  липиды) следует определить и показатель активности аминотрансферазы — только одной АЛТ. 

А вот порядок определения активности КФК в инструкции к российскому препарату не  регламентирован. Рекомендую коллегам контролировать этот параметр только при появлении жалоб со стороны скелетной мускулатуры — когда начинают болеть большие группы мышц, что на фоне лечения препаратом ω-3 ПНЖК наблюдается крайне редко.

Итак, подытожу: если пациент хорошо переносит терапию, то никакие из обсуждаемых нами параметров, кроме активности АЛТ 1 раз в 8 недель, мониторировать не нужно. 

— Из ваших слов я понял, что для «среднестатистического» пациента с ГТГ жесткого контроля аминотрансфераз, как и  КФК, не  требуется. Тогда существуют ли, пусть и немногочисленные, группы больных, для которых такой контроль обязателен? И когда лечащему врачу отменить ω-3 ПНЖК, если он подозревает, что именно этот препарат стал причиной негативного результата анализа на ферменты?
— На сегодня в медицинской литературе нет указаний относительно категорий пациентов, для которых необходим особенно частый и  регулярный контроль активности перечисленных ферментов. В  том числе и потому, что АЛТ и АСТ — это лишь условно «печеночные» ферменты, а КФК — в такой же степени условно «мышечный». Казалось бы, если на фоне ГЛТ вдруг растет активность АЛТ или АСТ, значит, проявляется побочное действие в отношении печени. Но когда происходит острый инфаркт миокарда, эти показатели повышаются еще сильнее! 

— Что  же тогда делать? Отменять гиполипидемическое лечение?
— Во-первых, как я  уже сказал, отнюдь не  побочные эффекты со  стороны печени могут быть «виновны» в росте активности таких ферментов. А  во-вторых, когда человек перенес инфаркт, полное прекращение лекарственной борьбы с гиперлипидемией может вызвать усугубление кардиологического заболевания максимум через 4 недели. 

В то же время снижение доз ЛС или замена одного из  них на  другой возможны. Например, в  инструкции к  аторвастатину прямо указано, что если активность АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза превышающая норму, сохраняется, рекомендуется снижение дозы или его отмена. Но класс статинов сейчас включает немало представителей. Поэтому можно отменить аторвастатин, заменив его на  другой препарат той  же фармакологической группы. 

Однако как же быть с ω-3 ПНЖК? Ведь в этом классе всего одно ЛС. К тому же его хороший профиль безопасности подтвержден уже почти полувековым опытом применения. Поэтому если сохраняется длительно и  значительно повышенная активность АЛТ, АСТ или КФК, я бы отменил ω-3 ПНЖК в  последнюю очередь — или вообще бы не отменял. Думается, что ничего, кроме пользы, больной от такого решения не получит. 

Григорий Павлович АРУТЮНОВ
Д.м.н., профессор, член-корр. РАН, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им.Н.И.Пирогова Минздрава России, заслуженный врач РФ, лауреат премии Правительства РФ в области науки и техники, Москва

— Григорий Павлович, как долго нужно продолжать ГЛТ, в том числе принимая препарат на  основе ω-3 ПНЖК, для снижения содержания ТГ?
— ГЛТ, назначенная врачом по показаниям, может проводиться неопределенно долго — фактически пожизненно. Любая попытка прекратить липиднормализующее лечение возвращает патологический процесс на исходные позиции, имевшие место до начала терапии. И произойдет это не позднее, чем через 3–4 недели после прекращения приема гиполипидемических препаратов. При этом опасность представляют не только факт возвращения уровня липидов к  исходно повышенным значениям, но и те метаболические колебания, которые больной испытывает при отмене лекарственного лечения, а затем и возможном возврате к нему. В совокупности это крайне негативно сказывается на ходе борьбы с гиперлипидемией. 

Сравнение не  только липидограмм, но и всего течения кардиологических заболеваний у пациентов, которые многократно прекращали и  возобновляли терапию, по  сравнению с неизменно приверженными к лечению больными позволяет утверждать, что прогноз в  этих группах радикально отличается. В  первом случае он заметно хуже. Поэтому подчеркну, что любые попытки предоставить больному с гиперлипидемией «лекарственные каникулы» чреваты ухудшением прогноза. 

— Почему для терапии ГТГ важно назначать именно лекарственные препараты ω-3 ПНЖК, а не БАД?
— При коррекции высокого уровня ТГ используются, как правило, два класса препаратов: фенофибрат и  ω-3 ПНЖК. Фенофибрат назначается только в  ситуации, когда нет хронической болезни почек. При скорости клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2 назначение его в нашей стране недопустимо. Для этого требуется доза, которая не  зарегистрирована в  РФ. Поэтому у  нефрологических пациентов отечественный врач обязан перейти на лечение ω-3 ПНЖК в  дозе от  2 до  4 капсул в сутки, что составляет 2–4 г комбинации эйкозапентаеновой и  докозагексаеновой кислот. Это и есть ПНЖК класса ω-3. 

Серьезный вопрос состоит в том, что в действительности может произойти с молекулами этих кислот после попадания в просвет кишечника. В инструкции к препарату на  основе ω-3 ПНЖК указано, что в его состав входят именно этерифицированные полиненасыщенные ЖК. 

— А зачем понадобилась их этерификация?
— Когда человек выпивает столовую ложку рыбьего жира, он потребляет те же ω-3 ПНЖК. Что же происходит с ними дальше? Они дойдут до  12-перстной кишки и  в  результате контакта с  желчью будут эмульгированы. Затем на  эмульгированный жир подействуют липазы. И  тогда от полиненасыщенных ЖК ничего не останется — они будут разрушены! Нам  же очень важно, чтобы эти молекулы встраивались в  липидный слой мембраны кардиомиоцита в  неизменном виде. То  есть проблема заключается в  необходимости преодоления «липазной заслонки». 

— Для этого и этерифицируют ω-3 ПНЖК?
— Безусловно! И подчеркну, что включающие их БАД принципиально отличаются от  ЛС на  основе ω-3 ПНЖК тем, что в первых ЖК не этерифицированы, а при производстве вторых такая реакция всегда имеет место. Благодаря этому ω-3 ПНЖК успешно пройдут «липазную заслонку» и смогут участвовать в метаболизме липопротеинов. 

— Получается, что препарат на основе ω-3 ПНЖК — мощный кардиопротектор?
— Это не  совсем так. Речь не  идет о приеме такого медикамента с протективными целями. Потому что это не витамин и  не  БАД. Это лекарство, которое имеет довольно жесткое показание. Это ГТГ, причем эндогенная — в качестве дополнения к  диете при ее недостаточной эффективности: тип IV — в виде монотерапии, типы IIb/III — в комбинации со статинами в случае, когда содержание ТГ остается высоким. 

— Есть ли критерии высокостандартизированных препаратов ω-3 ПНЖК?
— ЛС на  основе ω-3 ПНЖК — это и  есть высокостандартизированные субстанции данного класса. То есть те, что зарегистрированы именно как лекарственные препараты и отпускаются по рецепту. Подчеркну также, что по рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) соотношение поступающих с пищей ω-3 и ω-6 ПНЖК кислот должно составлять 1 : 2 – 1 : 5. Значит, потребление вторых должно в 4 раза превышать это значение для первых. К сожалению, в реальной жизни такая пропорция в привычном для человека рационе часто нарушается. Тогда использование ω-6 ПНЖК в  метаболизме становится значительно интенсивнее, чем ω-3. 

— Чем это чревато для здорового человека или уже страдающего ГТГ?
— Дело в том, что ω-6 ПНЖК проявляют провоспалительные свойства. И когда они присутствуют в организме в избытке, этот негативный эффект особенно выражен. Напротив, ω-3 ПНЖК оказывают противовоспалительное действие. Кроме того, ω-6 ПНЖК стимулируют агрегацию форменных элементов крови, а  ω-3 ПНЖК тормозят этот процесс. Получается, что эти вещества действуют противоположным образом, что может негативно сказаться на работе многих органов и систем. Чтобы этого избежать, ω-3 и ω-6 ПНЖК должны поступать в организм в том соотношении, которое рекомендовано ВОЗ. Прием ЛС на основе ω-3 ПНЖК возвращает его к оптимальному. 

— Как же узнать, в нормальном ли соотношении с другими ПНЖК и вообще в достаточном ли количестве в организме содержатся ω-3 ПНЖК?
— Для этого определяют коэффициент насыщения мембран эритроцитов молекулами ω-3 ПНЖК и  более насыщенных ЖК. Это сравнительно простая процедура, выполняемая в большинстве лабораторий. И  если такое насыщение превышает 8  %, значит, количество ω-3 ПНЖК нормальное. Если же этот показатель меньше, человек испытывает их дефицит, что довольно печально. Ведь тогда соотношение ω-3 : ω-6  смещается в  сторону последних. Соответственно, воспалительные реакции в  организме могут усилиться. 

Многие жиросодержащие продукты содержат, к сожалению, недостаточное количество ω-3 ПНЖК. В  кукурузном масле, например, гораздо больше ω-6, чем ω-3 ПНЖК. В свином сале очень много ω-6 и почти нет ω-3 ПНЖК. Рыбий жир содержит в достаточном количестве как ω-3, так и более насыщенные ЖК. 

— А что представляют собой ω-9 ПНЖК?
— Поправлю вас: речь идет об ω-9 ненасыщенных, а  не  полиненасыщенных ЖК. Так обозначается семейство молекул, имеющих двойную углерод-углеродную связь в ω-9 позиции. Иначе говоря, расположенную между 9 и 10 атомами углерода, считая от метильного конца ЖК — так называемого ω-атома. Некоторые из ω-9 ненасыщенных ЖК являются компонентами как многих животных жиров, так и  растительных масел. 

Нужно сказать, что ω-9 ненасыщенные кислоты не относятся к незаменимым в отличие от  ω-3 и  ω-6 ПНЖК и  могут быть синтезированы человеческим организмом, а потому не являются строго необходимыми в диете. Терапевтические эффекты ω-9 ЖК менее изучены в сравнении с таковыми у ω-3 и ω-6 ПНЖК. Предполагается, что ω-9 ЖК не обладают существенными лечебными свойствами и в избыточном количестве проявляют провоспалительное действие. 

— В какой очередности нужно достигать целевых уровней ТГ и ХС липопротеинов различной плотности: последовательно или параллельно?
— Все зависит от  того, с  чем клиницист столкнулся вначале. Если у пациента есть и  ГТГ, и  высокий уровень ХС-ЛНП, следует назначить сразу два препарата. Вопервых, это статины, одновременно снижающие содержание как ХС-ЛНП, так и ТГ, хотя по отношению к последним они действуют слабее. Во-вторых, необходимо назначить фенофибрат при условии удовлетворительного состояния почечной функции у больного. 

Если уровень ТГ не  превышал 5 ммоль/л, то оказывается, что у значительной части пациентов назначение комбинации статинов и  фибратов приводит к  заметному сокращению уровней как ХС-ЛНП, так и  ТГ. Дальше можно, варьируя дозы этих лекарств, добиться стойкого контроля гиперхолестеринемии и ГТГ. Следовательно, в такой ситуации возможно параллельное достижение целевых уровней ТГ и ХС липопротеинов различной плотности. Но если больному, который не может получать лечение фенофибратом (а число таких пациентов сегодня настолько велико, что новый термин «кардиоренометаболический континуум» используется все чаще), назначена статинотерапия и на этом фоне не  удается достичь показателя ТГ менее 2,3 ммоль/л, он должен начать прием ω-3 ПНЖК. 

Когда же уровень ТГ преодолевает верхнюю отметку в 5 ммоль/л, в состояние пациента — я говорю о содержании ТГ в плазме крови — надо вмешаться экстренно. Здесь необходимо добавление к фенофибрату второго ЛС с  гипотриглицеридемической активностью: препарата на основе ω-3 ПНЖК. Ведь чем уровень ТГ выше после значения 5  ммоль/л, тем более вероятно развитие у  больного такого жизнеугрожающего осложнения, как панкреонекроз.

Беседовал Александр Рылов, к.м.н.