Прогресс в борьбе с инфарктом: есть ли повод для оптимизма?

Несмотря на убедительные достижения доказательной медицины — в первую очередь второй половины ХХ века — в лечении острого инфаркта миокарда (ИМ), смертность от этого заболевания остается достаточно высокой. Исследования последних лет не внесли ничего принципиально нового в глобальную «противоинфарктную» стратегию, но интенсивная и планомерная работа в этом направлении продолжается. 

Подробнее о различных ее аспектах рассказал Сергей Юрьевич МАРЦЕВИЧ, д.м.н., профессор, руководитель отдела профилактической фармакотерапии Национального медицинского исследовательского центра терапии и профилактической медицины Минздрава России, президент Национального общества доказательной фармакотерапии.

— Сергей Юрьевич, какой метод лечения инфаркта был первым в мировой медицине? 

— Первый подход к лечению острого ИМ, описанного отечественными врачами В.П. Образцовым и Н.Д. Стражеско в 1909 г., предложил американский ученый Джеймс Б.Херрик (James B. Herrick) (также первым спустя десятилетие использовавший ЭКГ для диагностики инфаркта) — полный покой больного в течение нескольких месяцев. Строгий постельный режим в качестве терапии применялся до конца 1950‑х гг. В учебнике 1958 г. для студентов медвузов за авторством Г.Ф. Ланга, М.С. Вовси и А.Л.Мясникова отмечалось, что «даже при легкой форме... постельный режим должен продолжаться не менее 1,5 месяцев, так как это минимальный срок для образования рубца на месте инфаркта. При выраженной тяжелой картине заболевания больной должен лежать 2−3 месяца. Опыт показал, что такое длительное соблюдение покоя понижает смертность от инфаркта миокарда»¹. 

Летальность от заболевания была в то  время огромной — от 30 до 50 %. Никаких серьезных исследований, доказавших, что длительный покой после острого ИМ улучшает прогноз жизни, проведено не было. 

— Какая стратегия терапии впервые продемонстрировала снижение смертности от инфаркта? 

— Речь идет о применении β-адреноблокаторов (ББ), созданных в 1962 г. Джеймсом Блэком (James Black) и коллегами. В крупном исследовательском протоколе BHAT, начавшемся в 1977 г. и опубликованном через 5 лет, было продемонстрировано снижение ближайшей и отдаленной смертности у пациентов, получавших пропранолол, по сравнению с группой плацебо. Именно результаты этого и ряда других аналогичных исследований послужили поводом к присуждению в 1988 г. Дж. Блэку и его соавторам Нобелевской премии. В заключении Нобелевского комитета отмечалось, что создание ББ—величайший прорыв в лечении кардиоваскулярных заболеваний со времени открытия дигиталиса 200 лет назад. 

— Какие еще лекарства оказались успешными в борьбе с ИМ?

— Еще с 1959 г. стали изучать эффективность тромболитической терапии, однако почти четверть века эти работы давали противоречивые результаты. И лишь два крупных исследования середины 80‑х гг. ХХ в. GISSI (n = 11 806) и ISIS‑2 (n = 17 187) отчетливо показали позитивное влияние стрептокиназы на показатели смертности. После этого тромболитическая терапия сделалась стандартом лечения острого ИМ, хотя в реальной практике она всегда выполнялась недостаточно часто. Новые тромболитические препараты, в частности тканевой активатор плазминогена, оказались существенно эффективнее стрептокиназы. В том же исследовании ISIS‑2, где была подтверждена ее эффективность, продемонстрировано, что добавление ацетилсалициловой кислоты (АСК) также существенно снижает смертность при остром ИМ. Наибольший эффект достигался при комбинированном назначении стрептокиназы и АСК, также ставшей одним из стандартов лечения этого заболевания.

— Расскажите теперь, пожалуйста, о кардиохирургических подходах. 

— Появившаяся методика чрескожной баллонной ангиопластики, дополняемая установкой стента в острой стадии ИМ, стала реальной конкурентной альтернативой тромболизису. В начале 1990‑х гг. в ряде исследований сравнили эффективность тромболизиса и чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) в острой стадии инфаркта. Наиболее крупная (n = 395) из этих работ показала, что различие в частоте комбинированной конечной точки (смерть или рецидив ИМ) достоверно было в пользу проведения ЧКВ. Частота наступления этой точки составила 5,1 % в группе ЧКВ и 12,0 % — в группе тромболизиса. 

По данным метаанализа от 2009 г., суммарный эффект влияния на госпитальную летальность был достоверно большим при ́ ЧКВ, чем при тромболизисе. Результаты метаанализа по сравнению этих опций, включившего не только рандомизированные клинические (РКИ), но и наблюдательные исследования, также свидетельствовали о преимуществе ЧКВ в острой стадии ИМ. Однако для отдаленного периода справедливость этого удалось доказать только в РКИ. 

— А если говорить про медикаментозную терапию? 

— В середине 1990‑х гг. ряд исследовательских протоколов продемонстрировал способность нескольких ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента существенно улучшать отдаленные исходы у перенесших ИМ. Так, в исследовании GISSI‑3 (n = 18 895) прием лизиноприла в первые часы заболевания у всех пациентов с острым ИМ статистически значимо улучшал 6‑месячную выживаемость. Отсроченное (через 3−16 дней) назначение каптоприла, рамиприла, трандолаприла после начала ИМ, осложненного сердечной недостаточностью (СН), также достоверно снижало отдаленную смертность. В протоколе EPHESUS больным с острым ИМ и выявленными на 3−14 дни признаками СН к лечению присоединяли либо ингибитор минералокортикоидных рецепторов эплеренон, либо плацебо. Спустя 16 месяцев у получавших эплеренон достоверно уменьшалась вероятность наступления первичной комбинированной конечной точки — смерти от сердечно-­сосудистых заболеваний или госпитализации по их поводу. В 2005 г. в крупнейшем исследовании COMMIT (45852 больных острым ИМ с подъемом сегмента ST) было показано, что добавление клопидогрела к АСК статистически значимо снижало риск наступления другой конечной точки: смерти, повторного инфаркта или инсульта в течение 28 дней. Эти результаты окончательно утвердили принцип обязательной двойной антиагрегантной терапии после перенесенного ИМ. 

— Ну и, конечно, вспомним о статинах… 

— В исследовательском протоколе PROVE-IT TIMI 22 (2004 г.) впервые доказано, что активная терапия статинами в максимальных дозах (аторвастатин 80 мг) с первых дней острого ИМ существенно снижает вероятность отдаленных осложнений по сравнению с менее интенсивным (правастатин 40 мг) лечением ими и улучшает прогноз жизни больных. 

— Что же дальше? 

— Названные мной методы на сегодняшний день практически исчерпывают принципиальный круг вмешательств с доказанным действием на ближайший и отдаленный прогноз жизни при ИМ. Проводившиеся в более позднее время отдельные исследования с некоторыми считавшимися перспективными лекарствами, например сакубитрилом/валсартаном, положительных результатов не дали. 

— Все перечисленные вами способы лечения ИМ, конечно, нашли отражение в клинических рекомендациях? 

— Вы правы. Все методы борьбы с инфарктом, доказавшие положительное влияние на его исходы как в острой стадии, так и в отдаленном периоде, закреплены в международных и национальных рекомендательных документах. В основе своей они сформировались в начале 2010‑х гг. и радикально не менялись до настоящего времени. Объясняется это тем, что с начала ХХI в. не появилось ни одного, как сейчас говорят, инновационного терапевтического направления (в том числе медикаментозного), радикально влияющего на ближайшие/отдаленные исходы острого ИМ. Современная версия рекомендаций Европейского кардиологического общества (ESC) по лечению острых коронарных синдромов опубликована в 2023 г. Однако все содержащиеся в них принципиально новые положения не основаны на доказательствах уровня А. Последние же рекомендации по лечению больных с острым ИМ с подъемом ST Американской кардиологической ассоциации (AHA) приняты в 2013 г., после чего никаких обновлений не публиковалось. 

— Как за  последние десятилетия изменялась госпитальная летальность от инфаркта? 

— Явное снижение госпитальной летальности при остром ИМ до 13−15 % обозначилось еще c начала 1970‑х гг., что совпало с началом применения дефибрилляции и ББ, а также с организацией отделений интенсивной терапии. И с начала нового столетия наблюдалось дальнейшее постепенное снижение этих показателей. Согласно одному из исследований, скорректированная по возрасту больничная летальность при остром ИМ в государствах Евросоюза прогрессивно уменьшалась в период с 2012 по 2020 г. (хотя в разных странах этот процесс был выражен неодинаково). Объяснялось это в первую очередь более частым выполнением ЧКВ в острой стадии инфаркта. Однако в настоящее время, по данным целого ряда регистров, госпитальная летальность все еще сохраняется на высоком уровне. Так, данные крупного популяционного японского регистра, опубликованные в 2023 г., приводят величину 10 % при остром ИМ в целом и 12,3 % — в случаях с подъемом ST. 

Более того, при некоторых видах острого ИМ наблюдается даже рост больничной летальности. В соответствии с результатами одного из американских исследований показатели летальности, связанной с кардиогенным шоком, возросли с 2009 по 2019 г. Аналогично в обзоре, посвященном лечению этого осложнения, отмечается, что 30‑дневная летальность при нем практически не изменилась за последние 20 лет, несмотря на применение новых технологий и лекарств. 

— А улучшились ли показатели отдаленной летальности? 

— По сравнению с госпитальной оценка отдаленной летальности перенесших ИМ всегда более сложна в силу целого ряда обстоятельств. В первую очередь — наличия так называемых «потерянных пациентов». Напомню, что это лица, которые, узнав о своем диагнозе, исчезают из поля зрения врачей, не наблюдаются ими и, следовательно, не получают необходимую терапию. Кроме того, установление истинных причин смерти в отдаленном периоде также может оказаться непростым. Тем не менее целый ряд публикаций последних лет свидетельствует, что отдаленный прогноз жизни после перенесенного ИМ по-прежнему достаточно неблагоприятный; особенно это касается пациентов с повторным инфарктом. Проведенное недавно в США исследование подтвердило, что ранний повторный (развившийся в срок до 90 дней после первичного) инфаркт является жизнеугрожающим состоянием. Половина таких больных умирают в течение 5 лет—в основном из-за проблем со стентами и быстрого прогрессирования ИБС. 

Y. Plakht и соавт. в своем исследовании 2021 г. показали, что каждый последующий ИМ существенно ухудшает прогноз. У перенесших три и более инфарктов выживаемость через 3000 дней наблюдения не превышала 10 %. По данным российского регистра РИМИС (Регистр Инфаркта МИокарда Сосудистого центра), спустя 6 лет после перенесенного ИМ умерли свыше 25 % больных, причем из числа лиц с повторным инфарктом этот срок переживали не более 35 %. Важно, что всем этим пациентам более чем в 90 % случаев в остром периоде проводили ангиопластику инфаркт-­зависимой коронарной артерии — то есть самое современное лечение. 

— Расскажите, пожалуйста, о результатах исследований 2023−2024 годов. 

— За этот период проведено несколько масштабных научных изысканий, посвященных принципиально новым направлениям лечения острого ИМ и его исходов, а также переоценке роли старых препаратов с доказанным действием, в эффективности которых с изменением терапевтической парадигмы появились определенные сомнения. 

Призванным подтвердить правильность установившейся несколько лет назад стратегии полной реваскуляризации коронарной артерии (а не только инфаркт-зависимого сосуда) стало исследование FULL REVASC. В нем изучали преимущества полной реваскуляризации, основанной на определении фракционного резерва кровотока (ФРК), при остром ИМ с подъемом ST и многососудистым поражением. Прежние работы свидетельствовали о том, что профилактическое стентирование не задействованных в остром ИМ коронарных артерий, основывающееся на визуальной оценке ангиографических изменений, способно снизить частоту смерти и повторного инфаркта. 

Однако такое решение (хотя оно и вошло в клинические рекомендации) сопряжено с целым рядом проблем. Визуальный способ оценки степени стеноза может завысить или занизить его функциональную значимость, привести к избыточному лечению, установке ненужных стентов и, соответственно, к увеличению риска тромбозов в них и рестенозов. Поэтому было принято считать, что преимущества полной коронарной реваскуляризации в острой стадии ИМ остаются неясными. В опубликованных в 2023 г. результатах исследования FIRE продемонстрировано преимущество полной реваскуляризации коронарных артерий при остром ИМ в отношении отдаленных исходов заболевания на протяжении 1 года у пожилых больных. 

В  протоколе FULL REVASC 1542 больных с ИМ с подъемом/без подъема ST или с  очень высоким риском и многососудистым поражением были рандомизированы на 2 группы. У 764 пациентов проводили полную реваскуляризацию под контролем определения ФРК, у 778—только ангиопластику инфаркт-зависимой артерии. Медиана наблюдения составила 4,8 года. Первичной конечной точкой были исходы в виде незапланированной реваскуляризации, ИМ, смерти от любой причины. Эта точка наступила у 145 (19 %) больных в группе полной реваскуляризации и у 159 (20,4 %)—в случае реваскуляризации инфаркт-­зависимой коронарной артерии: различие оказалось недостоверным. 

Таким образом, основанная на оценке ФРК полная реваскуляризация нисколько не улучшила отдаленные исходы заболевания. Это ставит под сомнение целесообраность индивидуализированного подхода к ее проведению, хотя и не может опровергнуть принципиальную необходимость такого вмешательства. Проводящееся в настоящее время исследование COMPLETE‑2 с физиологической, а не анатомической оценкой поражения не вовлеченной в инфаркт коронарной артерии, возможно, прояснит ситуацию. 

— Изучались  ли какие-нибудь новые препараты? 

— Принципиально новое направление в лечении острого ИМ использовалось в исследовательском протоколе AEGIS-II. Речь идет о полученном из плазмы препарате CSL112 — человеческом аполипопротеине A1 (апо-­А1), основном компоненте липопротеинов высокой плотности. Ранее была показана способность этой молекулы усиливать вывод холестерина из клетки, и считалось, что такой процесс может привести к регрессии или даже разрушению атеросклеротической бляшки. В исследование вошли 18219 больных острым ИМ с многососудистым поражением и наличием дополнительных факторов риска. Пациентам 4-кратно (с интервалом 1 раз в неделю) вводили CSL112 или плацебо. Компонентами первичной конечной точки были ИМ, инсульт или смерть от сердечно-­сосудистых причин в течение 90 дней после рандомизации. Подтвердить влияние апо-­А1 на вероятность наступления первичной точки и любого из ее компонентов через 90, 180 и 365 дней после рандомизации не удалось. Введение препарата не приводило к статистически значимым изменениям липидного профиля крови. Такие результаты ставят под сомнение эффективность активно пропагандировавшегося принципа выведения холестерина из тканей посредством этого вещества. 

— Что ж, в медицинской науке бывают и разочарования… 

— …Но оно не было единственным за последнее время, если говорить о лекарствах для лечения ИМ. Большие надежды возлагались на применение ингибиторов натрий-­глюкозного котранспортера (SGLT2‑ингибиторов), в особенности в плане профилактики хронической СН (ХСН). Были установлены возможные благоприятные механизмы действия этих препаратов, внушавшие большой оптимизм. Однако реальность в виде РКИ в очередной раз опровергла ожидания. 

В исследовательский протокол DAPAMI, проводившийся методом двойной слепой рандомизации с использованием прагматического дизайна на базе 2 регистров — Sweedheart и MINAP,— включали больных острым ИМ с развившимися нарушениями функции левого желудочка, не имевших в анамнезе сахарного диабета или ХСН. Из 4017 участников 2019 получали дапаглифлозин и 1998 — плацебо. Длительность наблюдения составила около 1 года. Результаты оценивали по методу «отношения победителей» (win ratio). Конечными точками были (по иерархической значимости) смерть, госпитализация в связи с ХСН, нефатальный ИМ, появление фибрилляции или трепетания предсердий, развитие сахарного диабета 2‑го типа. Наступление летального исхода или госпитализация по поводу ХСН имели место у 50 (2,5 %) больных, получавших дапаглифлозин, и почти у стольких же — 52 (2,6 %) — принимавших плацебо. Это не позволило считать благоприятным влияние дапаглифлозина на исходы острого ИМ. 

Незначительно позже были опубликованы результаты аналогичного исследования с другим SGLT2‑ингибитором — эмпаглифлозином. Он также не продемонстрировал значимых преимуществ в улучшении прогноза жизни больных, перенесших ИМ и имеющих высокий риск ХСН. Тот факт, что в обеих работах использовались разные методы статистического анализа, давшие примерно одинаковые результаты, позволяет предположить, что последние не были случайными. 

— Итак, сегодня в арсенале кардиолога, который лечит инфаркт, остаются только средства, разработанные до начала нашего века? 

— Об этом нельзя говорить с уверенностью. Хотелось бы упомянуть еще одно исследование, в котором не изучали новые лечебные воздействия, а, напротив, пытались подтвердить значимость старых, давно доказавших свою эффективность препаратов. Многие специалисты по доказательной медицине уже давно выражали сомнения в результативности медикаментозных методов и его исходов, подтвердивших свою действенность в конце ХХ в.—в так называемую «дореперфузионную» эру лечения ИМ, и призывали проверить эти лекарственные средства в современных условиях. В первую очередь это относилось к ББ, первыми доказавшим, как уже отмечалось, положительное влияние на смертность при ИМ. 

Целью исследовательского протокола REDUCE-AMI стало изучение воздействия препаратов этого класса на отдаленные исходы больных, перенесших острый ИМ, без явных признаков ХСН. Это было открытое РКИ в параллельных группах, проводившееся в 45 центрах Швеции, Эстонии и Новой Зеландии. Пациентов с острым ИМ с фракцией выброса не менее 50 % после проведения коронарографии разделяли на 2 группы. В одной назначали ББ (метопролол или бисопролол), во второй эти лекарства не использовали. Первичной конечной точкой был летальный исход или повторный инфаркт. В 2017−2023 гг. в протокол вошли 5020 больных; медиана наблюдения составила 3,5 года. Первичная точка наступила у 199 (7,9 %) из 2508 больных, получавших ББ, и у 208 (8,3 %) из 2512 не лечившихся этими препаратами, — различие оказалось недостоверным. 

Таким образом, в популяции больных с острым ИМ после коронароангиографии, у которых не было снижения фракции выброса, длительный прием ББ не привел к уменьшению риска повторного ИМ или смерти от всех причин по сравнению с пациентами, не получавшими такую терапию. 

— Означает ли это, что ББ больше не  следует назначать перенесшим инфаркт? 

— Это очень непростой и значимый вопрос, и быстро он не решается. В настоящее время проводятся еще 5 исследований по влиянию этих препаратов на прогноз жизни после перенесенного острого ИМ. Тем не менее в редакционном комментарии, опубликованном в недавнем номере журнала The New England Journal of Medicine, проф. Габриэль Стег (Gabriel Steg) написал: «Пока мы ожидаем результатов ряда выполняющихся исследований, пересматривающих роль β-адреноблокаторов в современной терапии, было бы уместно рассматривать роль рутинного назначения β-адреноблокаторов после инфаркта миокарда как “травмированный резерв”». 

— Какие вы видите дальнейшие перспективы относительно новых методов лечения инфаркта? 

— Сейчас активно разрабатывается целый ряд инновационных решений для лечения острого ИМ и улучшения его исходов. Одно из них—попытка применять мезенхимальные стромальные клетки с целью улучшения функции сердца при инфаркте. Ведется и поиск генов — потенциальных биомаркеров ИМ, воздействие на которые могло бы оптимизировать результаты лечения. Очевидно, что только РКИ смогут доказать, насколько эффективными и безопасными окажутся эти методы.