Роль центральных симпатолитиков в лечении артериальной гипертонии

Известно, что гиперактивация симпатоадреналовой системы способствует не только повышению артериального давления (АД), но и усугублению сахарного диабета (СД) 2 типа, ожирения и других составляющих метаболического синдрома (МС). Поэтому медикаментозная блокада такого состояния у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) и проявлениями МС патогенетически обоснована. Подробнее о современных алгоритмах подобного лечения рассказал Виктор Юрьевич КАЛАШНИКОВ, член-корреспондент РАН, профессор, заведующий отделом кардиологии и сосудистой хирургии ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

— Виктор Юрьевич, насколько связаны артериальная гипертензия, дислипидемия и сахарный диабет 2 типа в патогенетическом отношении? 

— Хроническое повышение АД при гипертонии обусловлено тремя основными механизмами: ростом общего периферического сосудистого сопротивления, увеличением сердечного выброса и объема циркулирующей крови. Патогенез этих нарушений очень разнообразен. Есть много факторов, влияющих на развитие АГ. Это повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и почечной реабсорбции натрия, а также эндотелиальная дисфункция и структурные изменения сосудистой стенки, повышенная жесткость крупных сосудов и многое другое. Но одна из главных причин — гиперактивация симпатоадреналовой системы (САС). Доказана ведущая роль САС в регуляции сердечной деятельности и АД. Это осуществляется через поддержание сосудистого тонуса, частоты и силы сердечных сокращений, функционирование РААС и иные механизмы. 

Патогенез таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца (ИБС), АГ, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), дислипидемия (ДЛП) и ее последствие — атеросклероз, неразрывно связан с симпатической гиперактивностью. Такое расстройство, наблюдаемое почти у 30  % пациентов с АГ, достаточно быстро приводит к гипертрофии миокарда левого желудочка, прогрессирующему поражению почек, инсулинорезистентности (ИР) тканей. Последняя же в свою очередь вызывает дальнейшую стимуляцию инсулином САС, прогрессирующие макро- и микрососудистые нарушения. Так образуется замкнутый порочный круг с множеством взаимоусиливающих патологических процессов. Все это ведет к драматическому росту риска кардио- и цереброваскулярных катастроф. 

— Доказано ли существование такого порочного круга и названных вами взаимонегативных влияний? 

— Оба положения подтверждены большим массивом данных. Позвольте привести лишь несколько цифр. Например, МС выявляется у 71 % пациентов с гипертонией, а 26  % больных АГ страдают ожирением. На каждые 4,5 кг прибавки массы тела систолическое АД увеличивается на 4,5 мм рт. ст. С другой стороны, даже небольшое снижение АД приводит к выраженному уменьшению сердечно-сосудистого риска. Так, понижение систолического АД всего на 5 мм рт. ст. уменьшает смертность от инсульта на 14 %, а от ИБС — на 9 %. 

Но вернемся к симпатической гиперактивности. Мои учителя рассказывали мне, как много лет назад, когда, по сути, отсутствовали эффективные и безопасные антигипертензивные препараты, применялись специальные затемненные комнаты, максимально изолированные от посторонних звуков. Там больные проводили несколько часов в тишине и покое. В результате АД снижалось, поскольку уменьшалась гиперактивация САС. 

— Но сегодня такие комнаты не нужны… 

— Конечно! Зато идея остается той же. Если мы хотим добиться контроля АД, то необходимо воздействовать в том числе и на САС, чтобы нивелировать ее гиперактивацию, ведущую не только к АГ и другим проявлениям МС, но и к хроническому психоэмоциональному напряжению. Одним из ключевых инструментов влияния на САС сегодня стали симпатолитики центрального действия. 

— Каковы алгоритмы их применения? 

— Я бы начал с того, что при лечении пациента с АГ и коморбидностью, например ожирением, СД 2 типа, наряду со стандартными целями антигипертензивной терапии (достижение целевого АД, улучшение прогноза, органопротекция) появляются цели специфические: 

• уменьшение ИР,
• положительное воздействие на адипоциты,
• стабилизация или снижение массы тела,
• коррекция углеводного и липидного обмена,
• снижение гиперактивации САС и РААС,
• положительное влияние на протромбогенный статус и воспаление. 

Сегодня бесспорно доказано — и это отражено, как в международных, так и в отечественных клинических рекомендациях (КР), утвержденных Минздравом РФ (2020 г.), — что большинству пациентов с АГ необходимо раннее и интенсивное начало лечения, подразумевающее в подавляющем большинстве случаев не монотерапию, а двойную комбинацию гипотензивных препаратов. На этапе такой стартовой 2-компонентной схемы нужно обеспечить достижение целевого АД (<130/80 мм рт. ст. у пациентов 18–65 лет без хронической болезни почек (ХБП)) в срок не более 3 мес. с шагом титрации дозы 4 нед. 

— Но у части пациентов в этот период целевое давление не достигается. 

— И, к сожалению, их доля очень велика. Для 75  % больных с АГ и МС двойная антигипертензивная терапия не приводит к контролю АД, и в современном мире это десятки миллионов людей. 

Оптимальным третьим препаратом в дополнение к начальной двойной комбинации в таких ситуациях, как правило, становится центральный симпатолитик. Причем очень важно назначить его именно на 2 шаге лечения. То есть, если у больного с СД 2 типа, ожирением не достигнуто целевое АД на фоне приема блокаторов РААС — ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента/блокаторов рецепторов ангиотензина (иАПФ/БРА) — и антагонистов кальция (АК), то целесообразно использовать средство центрального симпатолитического действия. 

Еще в 2007 г. продемонстрировано, что препарат этого класса — оригинальный моксонидин — в комбинации с блокатором РААС и диуретиком позволяет достичь целевых величин АД у 90 % пациентов, и этот результат сохраняется при продолжении приема медикамента. 

Моксонидин разрывает порочный круг, о котором я уже сказал, влияя сразу на несколько компонентов повышения АД. Ключевые среди них — гиперактивность САС, ИР, ожирение. Важно также подчеркнуть, что профиль эффективности/безопасности моксонидина нисколько не меняется при добавлении его к любой комбинации гипотензивных средств, причем в ситуации гипертензии любой степени: от легкой до наиболее тяжелой. 

— Виктор Юрьевич, расскажите, пожалуйста, подробнее о молекулярноклеточных механизмах действия моксонидина.

— Начну с его основного эффекта. Установлено, что за регуляцию тонуса САС в продолговатом мозге ответственны два вида рецепторов — α2-адренергические и имидазолиновые (ИмР). Их стимуляция уменьшает активацию САС, что ведет к понижению АД за счет одновременного уменьшения выброса адреналина и норадреналина, снижения концентрации кортизола в крови, минутного объема крови и периферического сопротивления сосудов. 

Моксонидин — это центральный симпатолитик последнего, 3 поколения. Препараты первых двух поколений практически выведены из клинической практики из-за серьезных побочных эффектов, обусловленных как выраженным действием этих средств на α2-адренергические рецепторы, так и неселективным влиянием на ИмР. Среди трех видов последних преимущественно рецепторы 1 типа участвуют в регуляции не только сердечно-сосудистой деятельности, но и углеводного и жирового обмена, а также чувствительности тканей к инсулину. Эти рецепторы помимо головного мозга есть в поджелудочной железе, печени, мышцах, почках и жировой ткани. Именно через них реализуются такие эффекты моксонидина, как, например, улучшение передачи инсулиновых сигналов за счет усиления экспрессии β-субъединиц белка Rc в составе инсулина. 

Моксонидин отличается от других центральных гипотензивных средств низким сродством к α2-адренорецепторам, что объясняет меньшую вероятность появления седативного эффекта и сухости во рту, а с другой стороны — высокой селективностью по отношению к ИмР 1 типа, благодаря чему проявляются выраженные кардиоваскулярные и плейотропные метаболические эффекты препарата. За счет прочного связывания действующего вещества с такими рецепторами антигипертензивное действие доз 0,2 и 0,4 мг 1 раз в сутки длится более 24 ч. 

— С 1 января 2024 г. врачи обязаны лечить только по клиническим  рекомендациям. Как отражены в этих документах позиции моксонидина в терапии коморбидной гипертонии, в том числе при наличии сахарного диабета 2 типа и ожирения? 

— В КР Минздрава России по артериальной гипертонии 2022 г. говорится о целесообразности назначения моксонидина пациентам с МС или ожирением при недостаточной эффективности классических комбинаций. Что же касается алгоритмов специализированной медицинской помощи больным СД от 2023 г., то в них сказано, что моксонидин обладает благоприятным метаболическим профилем, уменьшает ИР и снижает гипергликемию. Препарат рекомендуется назначать в составе комбинированной терапии у пациентов с отсутствием контроля АД и ожирением. В подобных клинических ситуациях алгоритмы предлагают применять комбинации, включающие блокатор РААС, моксонидин и АК либо диуретик. 

В то же время у многих больных с СД, в том числе в моей практике, стандартное гипотензивное лечение оказывается неэффективным из-за повышенной жесткости крупных сосудов и ХБП. Именно у этой категории лиц назначение моксонидина, как правило, более оправданно и рационально, чем диуретика. И мне неоднократно доводилось наблюдать на примерах собственных пациентов эффективность такой комбинации. Подчеркну, что смысл комбинированной терапии — использование не максимальных, а среднетерапевтических доз, достаточных для достижения целевого АД за счет присоединения лекарственного средства другого механизма действия. 

Моксонидин не следует назначать изолированно. Есть единственное исключение, когда сам больной отмечает стойкий и достаточный эффект от приема этого препарата, — тогда возможна монотерапия или ее попытка. 

— Кому может быть назначен моксонидин для длительной комбинированной гипотензивной терапии, кроме больных с сахарным диабетом 2 типа? 

— Как я уже говорил, это прежде всего ожирение — причем абдоминальное, со значительно более высокой липотоксичностью, чем при висцеральном. Ключевой механизм снижения массы тела на фоне приема моксонидина — торможение через ИмР 1 типа на мембранах адипоцитов выработки ими лептина. Этот пептидный гормон подавляет чувство голода. И кстати, доказано, что чем выше исходная масса тела, тем в большей степени она снижалась при наличии оригинального моксонидина в составе тройной комбинированной терапии. 

Кроме того, целесообразно включение моксонидина в комплексное лечение пациентов с сочетанием АГ и ХБП. На фоне такой терапии отмечалось меньшее количество новых случаев терминальной стадии ХБП по сравнению с назначением АК, а выраженность микроальбуминурии спустя 6 мес лечения уменьшилась на 50 %. 

Выраженные органопротективные свойства моксонидина объясняют подтвержденную исследованиями эффективность препарата у женщин, страдающих АГ и МС в пери- и постменопаузе, при стрессиндуцированной и высокорезистентной гипертонии. 

При выборе антигипертензивных препаратов необходимо учитывать еще один момент. В российских и европейских рекомендациях по АГ четко указано, что диуретики могут способствовать повышению ИР и риска развития СД. Моксонидин же, наоборот, показан при этих состояниях, сочетающихся с АГ. 

— Проводились ли исследования, подтверждающие целесообразность назначения моксонидина на более ранних этапах лечения гипертонии? 

— Несомненно. Причем если в исследованиях начала века моксонидин использовался в виде монотерапии и в составе двойных комбинаций, то сегодня актуальнее всего данные по более сложному комбинированному лечению. 

В целом же оригинальному моксонидину на протяжении его уже 20-летнего присутствия на рынке 50 стран мира посвящено свыше 50 клинических исследований с участием более 20 тыс. пациентов. Препарат и сегодня продолжает изучаться в России, поскольку существует интерес к его антигипертензивному действию и устанавливаемым новым плейотропным свойствам. Еще в исследовании ALMAZ от 2007 г. сравнивалось влияние оригинального моксонидина и метформина на показатели гликемического контроля у пациентов с ожирением, АГ, ИР и нарушением толерантности к глюкозе или бессимптомным СД. Показано, что повышение чувствительности к инсулину при применении обоих лекарственных средств было сопоставимым, составляя примерно 21 %. 

Обратимся теперь к исследованиям 2018–2021 гг. В работе С.В. Недогоды и соавт. (2021) (n = 75) установлено, что при переводе больных с МС и недостаточным контролем АД со стандартной двойной терапии на комбинацию оригинальный моксонидин + периндоприл наблюдались следующие достоверные эффекты: 

• снижение показателей АД в течение уже 1 сут лечения, а через 24 нед — достижение стабильного целевого давления в 65 % случаев,
• уменьшение сывороточных концентраций адреналина и норадреналина, а также содержания лептина, общего холестерина (ХС), мочевой кислоты,
• снижение ИР,
• улучшение эластических свойств артериальной стенки и центральной гемодинамики, что указывает на уменьшение сосудистого возраста пациентов с АГ и МС. 

В.В. Скибицкий и соавт. (2021) (n = 120) подтвердили преимущества оригинального моксонидина: антигипертензивную эффективность, позитивное влияние на ИР, органопротективные свойства. Так, у пациентов с АГ и предиабетом эффективность двойной антигипертензивной терапии, включавшей оригинальный моксонидин + блокатор РААС + метформин, была достоверно выше, чем при назначении диуретика в сочетании с блокатором РААС и метформином; она оказалась сопоставимой с действием тройной комбинации — диуретик + блокатор РААС + амлодипин по показателям:
• достижения контроля АД,
• жесткости артериальной стенки. 

Наконец, в исследовании О.Н. Ткачёвой и соавт. (2018), где участвовали 114 пациенток с АГ в период постменопаузы, добавление к комбинированной терапии моксонидина приводило к усилению процессов костеобразования с повышением концентраций кардиомаркеров остеокальцина и остеопротегерина. Согласно выводам авторов, ими были доказаны плейотропный эффект моксонидина на костный метаболизм и как результат — возможность снижения прогрессирования остеопении/остеопороза у пациенток с АГ в постменопаузе. Необходимо подчеркнуть, что все эти исследования были выполнены с оригинальным препаратом. 

— Вы не доверяете любым дженерикам? 

— При выборе между оригинальным и дженерическим медикаментами я ориентируюсь на результаты сравнительных исследований. Например, в работе В.В. Руксина и соавт. (2015) (n = 179) продемонстрировано, что у пациентов с резким повышением АД оригинальный моксонидин начинает действовать на 42 % быстрее и на 25 % эффективнее по сравнению с воспроизведенными аналогами. 

— Виктор Юрьевич, не могли бы вы поделиться своим опытом назначения препаратов центрального действия при гипертонии? 

— В моей практике много больных с СД и ожирением, у которых не удается достичь целевых значений АД с помощью стандартных схем. Добавление к ним моксонидина решает проблему в большинстве случаев, причем в долгосрочной перспективе. У меня уже есть пациенты, принимающие этот препарат на протяжении многих лет. 

Большое преимущество оригинального моксонидина — отсутствие явных побочных явлений, он очень хорошо переносится. Сухость во рту и диарея — вот, согласно инструкции, самые частые побочные действия. На практике же я очень редко встречал какие-либо нежелательные эффекты, тем более приводящие к отмене лекарства. Таким образом, я бы оценил мой уже более чем 20-летний опыт применения моксонидина как позитивный. 

— Что нового на сегодняшний день появилось в терапии дислипопротеинемии? 

— В борьбе с ДЛП сегодня все больше внимания уделяется не только снижению уровня ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП), хотя его значение неоспоримо, но и показателям триглицеридов (ТГ) и ХС, не связанного с ЛВП высокой плотности (липопротеинов не высокой плотности) (ХС не-ЛВП). Мне думается, что вопрос с ХС ЛНП клинически к настоящему времени в основном решен. Существующие методы лечения — статины, эзетимиб, при необходимости ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин/ кексин типа 9 (PCSK9) или инклисиран — во всех случаях, которые я видел, позволяли достичь целевых значений ЛНП. Другой серьезной проблемой остается высокая триглицеридемия несмотря на достижение целевого уровня ХС ЛНП. 

— Что в клинических рекомендациях 2023 г. говорится о борьбе с гипертриглицеридемией? 

— Высокая концентрация ТГ в плазме крови в сочетании с пониженными значениями «плохого» холестерина, даже после достижения целевого уровня ХС ЛНП, считается существенным фактором кардиологического риска. По данным Фремингемского исследования, уровень ТГ >1,7 ммоль/л приводил к увеличению риска сердечно-сосудистых осложнений. 

Согласно КР 2023 г., пациентам высокого и очень высокого риска, у которых содержание ТГ повышено до 1,7–2,3 ммоль/л, на фоне статинотерапии рекомендуется добавить препарат омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). 

— А если не удается снизить этот показатель? 

— Лицам с гипертриглицеридемией >2,3 ммоль/л, находящимся на терапии статинами, рекомендовано дополнить лечение фенофибратом. Кстати говоря, оригинальный моксонидин также может повлиять на уровень ТГ. 

В многоцентровом международном исследовании IV фазы MERSY, руководимом академиком РАН М.Е. Чазовой (2013) (n = 5603), показано, что на фоне 6-месячной терапии оригинальным моксонидином отмечалось улучшение гликемического профиля, липидного обмена и функции почек. Концентрация же ТГ достоверно снизилась в среднем на 0,6 ммоль/л. 

Способность моксонидина уменьшать триглицеридемию у пациентов с тяжелой ДЛП и другими проявлениями МС я бы рассматривал как дополнительный довод в пользу применения этого препарата исходя из его многочисленных плейотропных эффектов. 

Беседовал Александр Рылов, к.м.н.