Генетика и нутриентная поддержка в прегравидарном периоде и во время беременности

Все больше женщин планируют свою беременность и обращаются к врачу на этапе прегравидарной подготовки. Нутриентная поддержка — основной подход в профилактике осложнений беременности. Но почему один и тот же препарат подходит не всем и как применить персонифицированный подход, используя знания генетики?

Генетика в нутрициологии представлена двумя направлениями — нутригенетикой и нутригеномикой. Нутригенетика изучает влияние вариантов изменения генов (полиморфизмов) на способность организма усваивать и преобразовывать различные компоненты пищи. Нутригеномика — наука о влиянии питания на активность генов, их включение и выключение.

ФОЛАТЫ С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ НУТРИГЕНЕТИКИ

Витамин В₉ играет значительную роль в развитии плода, в нормальном течении беременности и представлен многочисленными формами, которые имеют общее название — фолаты. К фолатам относятся фолиевая кислота (ФК), фолиниевая кислота, метилтетрагидрофолат и др. Усвоение фолатов зависит от индивидуальных особенностей работы ферментов фолатного цикла, а их активность определяется такими факторами, как гены, кофакторы, тяжелые металлы и др., а также приемом различных лекарственных препаратов.

Фолатный цикл — каскадный процесс, контролируемый ферментами, которые в качестве коферментов имеют производные ФК. Ключевым этапом здесь является синтез метионина из гомоцистеина. Фолатный цикл регулируют гены MTHFR и DHFR.

ГЕН MTHFR

Этот ген кодирует работу фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и имеет полиморфизмы: rs1801133 и rs1801131. У пациентов с гомозиготным генотипом в rs1801133 активность фермента снижена на 60–70 %, при гетерозиготном — на 30–40 %, что приводит к дефициту фолатов в организме и повышению гомоцистеина. Особенно это актуально при внутриутробном развитии — такой дефицит может реализовываться прерыванием беременности, гипоксией плода или формированием врожденных пороков развития (ВПР)(Ramin A. et al., 2014).

С другой стороны, избыток ФК способен приводить к появлению в организме неметаболизированной ФК. Она может конкурировать с природными фолатами за место на фолатных рецепторах и фолатных ферментах.

При варианте генотипа со снижением функции фермента использование только ФК в дозировке более 200 мкг приводит к еще большему функциональному дефициту фолатного цикла (Sweeney M.R. еt al., 2005; Lucock M., 2005; Morris M.S., 2010).

МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ ПРИ СНИЖЕНИИ АКТИВНОСТИ ФЕРМЕНТА MTHFR

Добавки фолатов. Людям со сниженной активностью фермента MTHFR нужно исключить добавки с содержанием ФК более 200 мкг, заменяя на метафолин оставшиеся 200 мкг от необходимой суточной дозы фолатов. 5‑метилтетрагидрофолат (метилфолат). Этот вариант подходит при гетеро- и гомозиготном полиморфизме гена MTHFR, когда снижена работа фермента. Доза — 208 мкг/сут (соответствует 200 мкг ФК).

Пищевые фолаты. Их употребление следует увеличить. Наиболее богаты фолатами зелень листовая, спаржа, брокколи, цветная и брюссельская капуста, авокадо, апельсины, орехи, семена, бобовые, свекла, болгарский перец, печень, мясо, яичный желток. Натуральные фолаты разрушаются при тепловой обработке. Также они расщепляются желудочной кислотой, но это компенсируется витамином С.

Рибофлавин. MTHFR содержит флавиновый центр, поэтому этот фермент не может работать без своего кофактора — рибофлавина (витамина В2). Доза –1,4 мг/сут.

Пчелиное маточное молочко. Используется для повышения уровня тетрагидробиоптерина (BH4). Его метаболизм тесно связан с фолатным циклом. Принимать по 1 мг утром, за 15 минут до завтрака.

Соблюдение низколектиновых диет. Лектины — это семейство белков, содержащихся в некоторых растительных продуктах и обладающих способностью связывать углеводы на поверхности клеток, вызывая их агглютинацию. Основными источниками лектинов являются злаки, орехи, пасленовые — их прием следует ограничить. Контроль воспаления (СРБ, СОЭ, фибриноген, мочевая кислота, общий белок). Если есть воспаление, то прием метилфолата может его усугубить. Тогда в качестве нутриентной поддержки можно использовать куркумин (укрепляет иммунитет, защищает организм от вирусов, бактерий, грибов; доза — 40–80 мг/сут в течение 1 мес), экстракт босвелии (Boswellia serrata, в ее состав входят альфа- и бета-кислоты, эфирные масла, пальмитиновая кислота и др.; доза — 50–100 мг/сут, длительно), омега‑3 ПНЖК (200 мг/сут на протяжении всей беременности).

ГЕН DHFR

Дигидрофолатредуктаза — один из ключевых ферментов во внутриклеточном метаболизме фолатов, необходимый для того, чтобы ФК вошла в фолатный цикл. Фолаты используются в синтезе нуклеотида тимидина (составляющая ДНК). Особенно важно это при беременности для растущего организма. И в этом случае небольшие дозы ФК обеспечивают более короткий путь к 5,10‑метилтетрагидрофолату, который идет в цикл тимидина.

Методы коррекции при снижении активности фермента DHFR:

• избегать приема ФК в дозах более 200 мкг;

• ниацинамид (или производное от никотинамида — витамина РР, или B3), доза — 12–15 мг/сут;

• витамин С и пчелиное маточное молочко (в дозах, указанных выше).

МЕТИЛФОЛАТНАЯ ЛОВУШКА

Из-за дефицита витамина В₁₂ проявляется функциональный дефицит ФК. Такое состояние называется метилфолатной ловушкой и характеризуется повышением гомоцистеина и 5-MTHF в крови и сниженным уровнем внутриклеточного фолата. Создается ситуация, когда внутри клетки фолата мало, а снаружи много, и в таком случае анализ крови на ФК покажет нормальный или повышенный уровень (Smulders Y.M. et al., 2006). Для диагностики этого состояния можно посмотреть уровень гомоцистеина. Могут быть признаки анемии в общем анализе крови как следствие нарушения кроветворения из-за низкого уровня витамина В12 (пернициозная анемия).

В качестве профилактики метилфолатной ловушки рекомендуется прием ФК в составе поливитаминов, включая 2,6 мкг/сут витамина B₁₂.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В нормативных документах не содержится рекомендации делать анализ крови на содержание гомоцистеина в период прегравидарной подготовки и у беременных, равно как и анализ крови на полиморфизм генов фолатного цикла.

Учитывая, что от 40 до 60 % населения имеют полиморфизмы генов, нарушающие превращение ФК в ее активную форму L-метилфолат, при отсутствии генетического скрининга активности MTHFR и других ферментов фолатного цикла необходимо включать в рацион фолиевую кислоту и метилтетрагидрофолат в соотношении 1:1 (200 мкг и 208 мкг соответственно) в составе витаминно-минеральных комплексов — начинать за 2–3 месяца до зачатия и продолжать прием на протяжении всей беременности и в период кормления грудью.

Показания для выполнения анализа крови на содержание гомоцистеина:

• подозрение на дефицит витаминов В₆, В₂, В₁₂ и ФК при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, сопровождающихся нарушением всасывания витаминов (синдром мальабсорбции), потребление больших количеств кофе, алкоголя, курение, прием некоторых лекарств (метотрексат, противосудорожные препараты, закись азота, метформин, антагонисты Н2‑рецепторов, эуфиллин), почечная недостаточность, заболевания щитовидной железы, сахарный диабет, псориаз и лейкозы;

• скрининговое обследование пациентов с семейной предрасположенностью к кардиологическим заболеваниям.

При контроле уровня гомоцистеина следует ориентироваться на оптимальное его значение для беременных, равное 5–7 мкмоль/л.

Показания для исследования мутаций в генах фолатного цикла:

• рождение ребенка с изолированными пороками нервной трубки, сердца или урогенитального тракта;

• рождение ребенка с хромосомными синдромами (при нормальном кариотипе родителей);

• наличие у пациентки или ее ближайших родственников тромбоза и/или ИБС;

• невынашивание и другие осложнения, связанные с беременностью.

ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ

Лечение начинается с внутримышечного введения витаминов группы В и приема повышенных доз ФК внутрь (не более 1000 мкг, разделенных на 2–3 приема). После снижения уровня гомоцистеина до нормы назначают поддерживающие дозы витаминов в виде витаминно-минеральных комплексов, содержащих как ФК, так и метилфолат.

Нужно отметить, что рекомендовавшийся ранее подход с назначением высоких доз ФК (4–5 мг), основанный на исследовании 1991 г., в настоящее время отвергается, так как получены сведения, что при дозах выше 1 мг абсорбция ФК не увеличивается и поэтому не может быть более эффективной (Dolin C.D. et al., 2018).