«Головная боль» медицины: экспериментальные модели мигрени

По данным Всемирной организации здравоохранения, головная боль является одной из самых распространенных жалоб человечества и занимает первое место среди всех болевых синдромов. Согласно исследованиям, 95 % мужчин и 99 % женщин хотя бы раз в жизни испытывали головные боли или дискомфорт в голове, а в половине случаев эти жалобы возникали неоднократно.

Среди всех головных болей выделяют первичные и вторичные цефалгии, при которых боль является проявлением другого заболевания. Чаще всего причиной обращения к врачу являются первичные головные боли, в ряду которых лидирующие позиции занимает мигрень. Мигрень — хроническое заболевание, которое характеризуется комплексом симптомов, включающим одностороннюю, локализованную преимущественно в лобно-височной или затылочной областях, пульсирующую и продолжительную, в среднем от 4 до 72 часов, головную боль, часто сопровождающуюся тошнотой или рвотой, а также повышенной реакцией на световые или звуковые раздражители.

Пациенты с мигренью требуют особого отношения не только из-за тяжести клинических проявлений болезни, но и по причине ее социального значения: снижения уровня работоспособности и качества жизни во время приступа, экономических затрат на обследование и лечение. Всемирная организация здравоохранения относит мигрень к наиболее дезадаптирующим хроническим заболеваниям.

До сих пор мигрень остается терапевтической проблемой из-за отсутствия однозначных представлений о ее патогенезе.

В середине — конце XX в. была популярна концепция мигрени как первично-сосудистой патологии, согласно которой в основе развития мигренозной атаки лежит изменение тонуса вне- и внутричерепных сосудов. Действительно, внутричерепное расширение сосудов довольно просто объясняет развитие цефалгии, но при этом не раскрывает причин многообразия клинических проявлений мигрени.

Последние два десятилетия все больше сторонников находит тригеминоваскулярная теория, согласно которой мигрень развивается вследствие асептического нейрогенного воспаления сосудов оболочек головного мозга. Спонтанно или под действием триггерных факторов происходит деполяризация афферентных периваскулярных окончаний тройничного нерва, высвобождаются химически активные вещества, обладающие сосудорасширяющими, провоспалительными, алгогенными свойствами. В условиях асептического воспаления, увеличения просвета сосудов и проницаемости их стенок возникает ноцицептивный импульс, передающийся по периваскулярным волокнам тройничного нерва в спинальное ядро, далее к стволовым и супрануклеарным структурам головного мозга (таламус, кора), что и проявляется характерным болевым синдромом (рис. 1).

Одним из симптомов мигрени, значительно снижающих качество жизни и работоспособность, является избыточная чувствительность к раздражителям, преимущественно световым и звуковым. В результате повреждения тканей выделяется комплекс веществ, содержащий серотонин, гистамин, простагландины и иные субстанции, которые играют не только алгогенную роль, но и сенситизируют периферические окончания тройничного нерва. Это приводит к снижению порога чувствительности. Как результат, привычные внешние раздражители становятся болезнетворными, и развиваются фото- и фонофобия.

Что же касается ауры мигрени, то ее развитие связывают с распространяющейся по коре головного мозга волной деполяризации — так называемой кортикальной депрессией. Данный феномен рассматривается как следствие повышающегося в ходе мигренозной атаки уровня сенситизации.

МОДЕЛИ НА ЖИВОТНЫХ

Бесспорно, лучшим объектом для изучения заболевания является непосредственно пациент во время приступа, однако морально-этические нормы не позволяют проводить экспериментальные исследования на человеке. Используя все существующие теории патогенеза мигрени и сопутствующих ей состояний, ученые неоднократно пытались создать модель для изучения биохимических процессов и подбора эффективного лечения на животных.

Сегодня есть возможность достаточно точно воспроизводить отдельные звенья патогенеза мигрени. Ограничением всех экспериментальных исследований на животных является невозможность оценить их субъективные ощущения. Однако это не исключает возможности нейрофизиологической оценки состояния различных структур головного мозга, предположительно участвующих в развитии мигрени. Согласно результатам изучения лабораторных моделей, у подопытных также развиваются специфические симптомы повышенного порога чувствительности, такие как аллодиния, фото- и фонофобия, а так- же изменение давления и пульса во время приступа головной боли.

ОКИСЬ АЗОТА

Известно, что вещества-доноры монооксида азота (NO), такие как нитроглицерин, вызывают у пациентов мигренеподобную головную боль. В опытах на крысах ученые продемонстрировали механизм развития сверхчувствительности к раздражителям: прием нитратов сопровождается не только расширением церебральных сосудов, что ранее расценивалось в пользу васкулярной теории мигрени, но и усилением ответа клеток спинального ядра тройничного нерва на афферентные сигналы, повышением возбудимости тригеминальных окончаний, иннервирующих твердую мозговую оболочку, и, как следствие, развитием головной боли. Этот механизм был подтвержден и другими исследователями, которые использовали в качестве модели кошек.

«ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ СУП»

В ряде экспериментов воспроизводили патогенетическую картину местного менинговаскулита: на поверхность твердой мозговой оболочки крыс наносили аппликации с так называемым «воспалительным супом». Данная смесь включает серотонин, гистамин, брадикинин и простагландины, то есть те химически активные вещества, которые обычно выделяются в очаге воспаления и способны сенситизировать афферентную болевую иннервацию. Нанесение подобного ирританта влечет за собой продолжительное увеличение активности нейронов тройничного ганглия, а также снижение их порога возбудимости по отношению к тем или иным раздражителям. Описанные изменения представляют собой основную часть в общем механизме формирования головной боли.

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ

Для изучения генетики мигрени была создана линия мышей, экспрессирующих гены, характерные для семейной формы заболевания с гемиплегией. В ходе исследования у животных была выявлена мутация в подтипе потенциал-зависимого кальциевого канала, типичного для коры головного мозга, которая приводила к усилению притока кальция в клетки. В ответ на возрастающую секрецию глутамата, обладающего возбуждающим действием, повышалась вероятность развития кортикальной распространяющейся депрессии (КРД) — медленно распространяющейся (2–5 мм / мин) волны деполяризации нейронов и глиальных клеток с последующими временной супрессией спонтанной нейрональной активности, изменениями клеточного метаболизма, сосудистого тонуса и скорости кровотока. Предполагается, что механизм развития некоторых наследственных форм мигрени имеет схожие черты с описанным экспериментом (рис. 2).

Позднее на крысах была продемонстрирована связь между возникновением КРД и формированием болевого синдрома. После КРД нарастание электрической активности ноцицептивных нейронов тригеминальных ганглиев регистрировалось с задержкой, что довольно типично для мигрени с аурой. Таким образом был воспроизведен один из возможных вариантов развития мигрени, связывающий в единую схему возникновение КРД, сенситизацию и активацию ноцицептивной системы. До сих пор нет единого представления о патогенезе мигренозного приступа. Это существенно тормозит создание более эффективных терапевтических подходов к лечению мигрени. Существующие препараты облегчают клинические проявления заболевания не более чем на 60–65 %. Поэтому вопрос о создании идеальной «живой модели» для изучения этой болезни остается открытым.

Эльдар Гулиев