В феврале 2017 г. в США были расширены показания к иммунотерапии препаратом ниволумаб (Опдиво). По результатам крупного исследования CheckMate 275, иммуноонкологический препарат ниволумаб одобрен для лечения цисплатин- резистентного метастатического и местно-распространенного уротелиального рака мочевого пузыря (РМП).

До недавнего времени эксперты отмечали неутешительный прогноз и крайне ограниченные возможности лечения распространенного РМП. Несмотря на чувствительность к стандартной химиотерапии (ХТ), средняя продолжительность жизни пациентов с метастазами составляла 9–15 месяцев [1–2]. При «золотом стандарте» ХТ цисплатином (GC и MVAC) объективный ответ достигнут у 40–70% пациентов, однако он был непродолжительным и достигался при значительном количестве побочных явлений [1–2]. Более того, в 25–50% случаев пациентам отказывали в проведении ХТ. До 2015 г. единственным препаратом, показавшим свое преимущество во 2-й линии в сравнении с поддерживающим лечением (статистическая значимость различий в общей выживаемости (ОВ) установлена только при повторном анализе исследования), был винфлунин [3]. Лишь 10% пациентов с цисплатин-резистентным течением метастатического РМП (мРМП) отвечают на последующие линии ХТ [4–5], при этом 12 месяцев переживают не более 20% [6]. Ниволумаб (Опдиво) стал вторым иммуноонкологическим препаратом, зарегистрированным Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для лечения распространенного уротелиального РМП у пациентов, получавших ХТ на основе препаратов платины. Решение FDA основа- но на данных многоцентрового исследования CheckMate 275, опубликованного в январе 2017 г. в журнале Lancet Oncology. В исследование II фазы CheckMate-275 вошли пациенты (n = 265) с метастатическим (M1) и местно-распространенным неоперабельным (T4b, N2-3) уротелиальным раком с прогрессированием заболевания после стандартной цисплатинсодержащей ХТ. Пациенты получали ниволумаб в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели; эффективность терапии оценивалась по критериям RECIST v1.1. Неблагоприятные прогностические факторы на момент начала терапии присутствовали у большинства пациентов (метастазы в печени у 28%, висцеральные метастазы у 84%, статус ECOG ≥1 у 46%). Почти каждый 3-й (29%) пациент предварительно получил не менее 2 линий цитотоксической ХТ. По результатам исследования частота объективного ответа (ЧОО) при терапии ниволумабом составила 19,6% (95% ДИ 15,0–24,9), в том числе у 2,6% пациентов отмечена полная регрессия опухоли. Стабилизация заболевания установлена у 23%, прогрессирование — у 39% пациентов. Медиана ОВ составила 8,74 месяцев (95% ДИ 6,05 — верхняя граница не достигнута). Ниволумаб показал эффективность (ЧОО > 10%) во всех подгруппах пациентов, за исклю- чением пациентов с одновременным наличием 3 факторов риска по Bellmunt [7]. На эффективность ниволумаба не оказывали влияния число и локализация метастазов, статус ECOG, степень тяжести анемии, число предшествующих линий терапии. Противоопухолевый ответ получен независимо от степени экспрессии PD-L1 в биоптате опухоли (< 1%, ≥ 1%, ≥ 5%), однако у пациентов с высокой экспрессией PD-L1 терапия была максимально эффективной (медиана ОВ — 11,30 месяцев, ЧОО — 28,4%, диапазон — 18,9–39,5%). У 77% пациентов с достигнутым на фоне монотерапии ниволумаба объективным эффектом (n = 40/52) эффект сохранялся и на момент завершения исследования, медиана продолжительности ответа не достигнута (диапазон 7,43 — не достигнут). Полученные данные свидетельствуют о возможности достижения стойкого клинического ответа у части пациентов.

Другим важным выводом исследования стало подтверждение безопасности ниволумаба у пациентов с метастатическим раком мочевого пузыря (мРМП) после предшествующей ХТ. Нежелательные явления III–IV степени наблюдались у 18% пациентов. Наиболее распространенными проявлениями токсичности III–IV степени были диарея (2%), слабость (2%), кожная сыпь (1%). Иммуноассоциированные побочные эффекты носили преимущественно контролируемый характер, так как исчезали после введения кортикостероидов. Вынужденное прекращение лечения в связи с непереносимой токсичностью потребовалось для 5% пациентов (пневмонит, одышка, кожная сыпь и др.), 3 пациента скончались от осложнений, связанных с терапией (пневмонит, острая дыхательная и сердечно- сосудистая недостаточность). В исследовании не зарегистрировано ни одного эпизода фебрильной нейтропении. В целом исследователями отмечен благоприятный профиль переносимости ниволумаба, что, по мнению экспертов, обусловлено отсутствием прямого повреждающего действия на клетки. Еще одним доказательством эффективности и безопасности ниволумаба у пациентов с мРМП стал промежуточный анализ исследования CheckMate-032. Задача этого исследования I/II фазы заключалась в оценке эффективности ниволумаба в монотерапии или комбинации с другими иммунопрепаратами (ипилимумаб, кобиметиниб) при лечении различных солидных опухолей (трижды негативный рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак желудка, рак поджелудочной железы и другие). Результаты исследования представлены на ASCO 2016 г. проф. Падмани Шарма из Онкологического центра им. М.Д. Андерсона. Обязательным условием включения пациентов стала предшествующая ХТ на основе препаратов платины (неоадъювантной, адъювантной или 1-й ли- нии терапии).