ASCO-2020: пембролизумаб укрепляет позиции

По традиции конгресс ASCO — одно из самых важных и долгожданных событий для онкологов всего мира. Ежегодно здесь докладывают и обсуждают результаты исследований, которые задают вектор не только дальнейшей научной работы, но и повседневной клинической практики. Из-за пандемии коронавируса в этом году крупнейший онкологический форум состоялся в необычном для него виртуальном формате, однако это не сказалось ни на качестве, ни на количестве освещаемой на нем информации. По итогам конгресса можно выделить несколько знаковых исследований, подтвердивших значимую роль пембролизумаба в терапии ряда онкологических заболеваний.

Одним из основных направлений развития лекарственного лечения при многих злокачественных новообразованиях сейчас стала иммунотерапия. К числу препаратов, реактивирующих противоопухолевый иммунный ответ, относится пембролизумаб (Китруда®) — гуманизированное моноклональное антитело, которое селективно блокирует взаимодействие между рецептором PD-1 на Т-лимфоцитах и лигандами PD-L1 и PD-L2 на опухолевых и иммунных клетках. На сегодняшний день пембролизумаб обладает самым широким спектром показаний из класса ингибиторов контрольных точек иммунитета, являясь к тому же первым препаратом, одобренным для терапии любой солидной опухоли вне зависимости от ее типа и локализации при наличии высокой микросателлитной нестабильности (MSI-h). На прошедшем конгрессе ASCO были озвучены новые данные об эффективности пембролизумаба в терапии немелкоклеточного рака легкого, почечно-клеточного рака и меланомы.

KEYNOTE-189

На конгрессе были представлены результаты обновленного анализа в рамках рандомизированного плацебо-контролируемого исследования III фазы KEYNOTE-189. Изучалась эффективность добавления пембролизумаба к химиотерапии пеметрекседом и препаратом платины в первой линии терапии неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) без мутации в гене EGFR и транслокации ALK. В исследовании приняли участие 616 ранее не леченных больных НМРЛ, которые рандомизированно распределялись в группу пембролизумаба (по 200 мг каждые 3 недели) или плацебо в соотношении 2:1 (до 35 циклов). Кроме того, все пациенты в рамках исследования получили по 4 курса индукционной химиотерапии пеметрекседом и производным платины по выбору врача (цисплатин или карбоплатин), после чего им проводилась поддерживающая терапия пеметрекседом до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. В случае прогрессирования заболевания в контрольной группе был предусмотрен кроссовер, подразумевающий возможность получения пембролизумаба.

По данным первичного анализа, опубликованного в 2018 году, пембролизумаб уже продемонстрировал значительное преимущество в отношении показателей общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с плацебо во всех подгруппах пациентов, что стало поводом для регистрации комбинации пембролизумаба и химиотерапии в качестве первой линии системной терапии у таких больных независимо от уровня экспрессии PD-L1. На ASCO-2020 были представлены результаты заключительного анализа исследования с большим периодом наблюдения: медиана follоw-up составила

31 месяц (26,5–38,8 месяца).

На момент анализа 17 пациентов в группе пембролизумаба и 1 пациент в группе химиотерапии продолжали лечение, 84 пациента из контрольной группы были переведены на терапию пембролизумабом (кроссовер). Как и ожидалось, добавление пембролизумаба к стандартной пеметрексед-платиносодержащей химиотерапии по-прежнему позитивно влияло на отдаленные результаты лечения: медиана ВБП в группе пембролизумаба составила 9 месяцев (8,1–10,4) против 4,9 месяца (4,7–5,5) в контрольной группе (ОР = 0,49; 95 % ДИ: 0,41–0,59), 2-летняя ВБП — 22 % и 3 % соответственно. Данное преимущество при терапии пембролизумабом сохранялось и по показателям общей выживаемости: медиана ОВ составила 22 месяца (19,5–24,5) в группе пембролизумаба по сравнению с 10,6 месяца (8,7–13,6) в группе плацебо (ОР = 0,56, 95 % ДИ: 0,46–0,69), 2-летняя ОВ достигла значений 45,7 % и 27,3 % соответственно.

Кроме того, добавление пембролизумаба позволило увеличить частоту объективного ответа (ЧОО) с 19,9 % до 48,3 %. Было продемонстрировано и увеличение времени от рандомизации до прогрессирования заболевания на последующей терапии (показатель ВБП2) с 9 (7,4–10,4) до 17 (15,1–19,1) месяцев (ОР = 0,50; 95 % ДИ: 0,41–0,61). Таким образом, выигрыш от применения пембролизумаба в первой линии транслировался В группе «пембролизумаб + химиотерапия» у 56 пациентов, завершивших все 35 циклов лечения, частота контроля над болезнью составила 85,7 % (4 полных ответа, 44 частичных ответа, 8 случаев стабилизации заболевания), медиана ОВ не была достигнута.

Нежелательные явления 3–5-й степеней наблюдались у 292 (72,1 %) пациентов в группе «пембролизумаб + химиотерапия» и у 135 (66,8 %) в контрольной группе. Таким образом, обновленные результаты исследования, доложенные на ASCО-2020, подтверждают, что пембролизумаб в комбинации с препаратами платины и пеметрекседом остается стандартом терапии первой линии у больных метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого¹.

KEYNOTE-426

На ASCO-2020 были представлены обновленные результаты рандомизированного открытого исследования III фазы KEYNOTE-426, в котором оценивались эффективность и безопасность комбинации пембролизумаба и акситиниба в первой линии терапии у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР). В исследование был включен 861 пациент со светлоклеточным мПКР. Критериями включения были статус Карновского ≥70 % и наличие измеряемых опухолевых очагов в соответствии с критериями RECIST v1.1. Пациенты были рандомизированы в группу комбинированной терапии пембролизумабом (200 мг каждые 3 недели до 35 введений) и акситинибом (5 мг внутрь 2 раза в день) и в группу стандартной терапии сунитинибом (50 мг внутрь в режиме 4 / 2) в соотношении 1:1. Рандомизация проводилась со стратификацией по группам риска IMDC (благоприятный, промежуточный или плохой прогноз) и географическому региону (Северная Америка, Западная Европа или другие страны).

Ранее по результатам промежуточного анализа с минимальным периодом наблюдения 7 месяцев было продемонстрировано статистически значимое увеличение показателей ОВ, ВБП и ЧОО в группе терапии пембролизумабом и акситинибом по сравнению с группой терапии сунитинибом. Более длительное наблюдение должно было ответить на вопрос: сохранится ли преимущество комбинированного подхода с течением времени?

Обновленные данные свидетельствуют о том, что при медиане наблюдения 27 месяцев (0,1–38,4) комбинированная терапия «пембролизумаб + акситиниб» продолжает демонстрировать преимущество по всем показателям эффективности. Показатель 2-летней ОВ составил 74 % в группе комбинированной иммунотаргетной терапии по сравнению с 66 % в группе терапии сунитинибом (ОР = 0,68; 95 % ДИ: 0,55–0,85;  р <0,001), при этом медиана ОВ в группе пембролизумаба не была достигнута, а в группе сунитиниба она составила 35,7 мес (33,3 — НД). Отмечено увеличение показателей ВБП: показатель 2-летней ВБП — 38 % в сравнении с 27 % в группе сунитиниба (ОР = 0,71; 95 % ДИ: 0,60–0,84; р <0,001), медиана ВБП для групп комбинированной терапии и сунитиниба — 15,4 месяца (12,7–18,9) и 11,1 мес (9,1–12,5) соответственно. Частота объективных ответов с течением времени увеличилась и также продолжала оставаться значимо выше в группе комбинированной терапии: 60,2 % против 39,9 % (р <0,0001); при этом у 8,8 % пациентов из группы терапии «пембролизумаб + акситиниб» был зарегистрирован полный ответ (ПО), в то время как в группе сунитиниба ПО достигнут только у 3 % участников исследования. Преимущество терапии «пембролизумаб + акситиниб» наблюдалось независимо от группы риска по критериям IMDC. Частота нежелательных явлений 3-й и более степени в исследуемых группах практически не отличалась от описанной при первом промежуточном анализе (составила 66,9 % и 62,4 %). Таким образом, при медиане наблюдения 27 месяцев комбинированная терапия «пембролизумаб + акситиниб» в качестве первой линии терапии продолжает демонстрировать более высокую противоопухолевую активность по сравнению с сунитинибом у пациентов с мПКР².

EORTC 1325 / KEYNOTE-054

Подтвердил пембролизумаб свою эффективность и при использовании в адъювантном режиме у больных меланомой с высоким риском рецидива. Об этом свидетельствуют обновленные результаты двойного слепого исследования 3-й фазы EORTC 1325 / KEYNOTE-054, освещенные на ASCO-2020. В 2018 году при медиане наблюдения 1,25 года пембролизумаб продемонстрировал относительное увеличение БРВ на 43 % (ОР = 0,57; р <0,0001) по сравнению с плацебо у пациентов с резецированной меланомой III стадии высокого риска рецидива, что послужило поводом для одобрения FDA и EMA его применения по этому показанию. На ASCO-2020 были представлены результаты 3-летнего наблюдения.

В исследовании приняли участие 1019 пациентов, перенесших радикальную резекцию по поводу меланомы кожи с метастазами в лимфатические узлы. Распределение участников по стадиям согласно классификации AJCC-7 было следующим: IIIA (15 %), IIIB (46 %) и IIIC (39 %). Пациенты были рандомизированно распределены в группу терапии пембролизумабом в фиксированной дозе 200 мг (n = 514) или в группу плацебо (n = 505); лечение проводилось каждые 3 недели, всего 18 введений (~1 год). Примечательно, что при рецидиве заболевания в группе плацебо допускался кроссовер, а при рецидиве в группе пембролизумаба по истечении 6 месяцев после последнего введения препарата — возобновление иммунотерапии. Стратификация осуществлялась в зависимости от стадии и страны.

При медиане наблюдения 3 года подтверждены изначальные данные о том, что адъювантная терапия пембролизумабом позволяет статистически и клинически значимо повысить безрецидивную выживаемость. Так, частота рецидивов в группе иммунотерапии составила всего 190 случаев против 283 в группе плацебо, что находит отражение в значениях 3-летней БРВ: 63,7 % (59,2–67,7 %) в группе пембролизумаба против 44,1 % (39,6–48,4 %) в группе плацебо (ОР = 0,56; p <0,001) — абсолютная разница показателей достигла почти 20 %. Подгрупповые анализы демонстрируют преимущество пембролизумаба независимо от стадии, статуса экспрессии PD-L1 и статуса мутации BRAF-V600 E / K. 3-летняя кумулятивная частота развития отдаленных метастазов, являющихся первым проявлением рецидива, составила 22,3 % (группа пембролизумаба) против 37,3 % (группа плацебо) (ОР = 0,55).

Авторы заключают, что пембролизумаб в фиксированной дозе 200 мг каждые 3 недели в течение 1 года в качестве адъювантной терапии обеспечивал при медиане наблюдения 3 года устойчивое и клинически значимое улучшение безрецидивной выживаемости у пациентов с резецированной меланомой III стадии высокого риска, что было отмечено во всех подгруппах³.

________________________________

1. KN 189: Abstract #9582, Poster Session: Final Analysis of KEYNOTE-189: Pemetrexed-Platinum Chemotherapy (chemo) with or Without Pembrolizumab (pembro) in Patients (pts) with Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). D. Rodriguez-Abreu.

2. KN 426: Plimack E, Rini B, Stus V, et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib as first-line therapy for advanced renal cell carcinoma (RCC): Updated analysis of KEYNOTE-426. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5001).

3. KN 054: Alexander M. Eggermont, Christian U. Blank, Mario Mandalà, et al. Pembrolizumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma: New recurrence-free survival results from the EORTC 1325-MG/Keynote 054 double-blinded phase III trial at three-year median follow-up. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 10000).