С 10 по 13 сентября 2021 года в онлайн-формате прошел конгресс Американской урологической ассоциации. В его рамках были проведены сессии по скринингу рака предстательной железы, его диагностике, стратификации риска и мультидисциплинарному подходу к лечению, рецидивам и борьбе с функциональными нарушениями после терапии. Но самой интересной оказалась сессия по инновациям в лечении распространенного рака простаты “Advanced Disease: Practice Changing Advances for 2021 and Beyond”, модератором которой был д-р Нил Д. Шор (N.D. Shore).

ГЕНОМНОЕ ПРОФИЛИРОВАНИЕ

Сессия началась с сообщения д-ра Александра Уайатта (A. Wyatt, университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада) о практической значимости геномного профилирования в ведении пациентов с метастатическим раком предстательной железы (мРПЖ). Роль профилирования генома сводится к выявлению мутаций, приводящих к дефектам репарации ДНК. По ним можно прогнозировать чувствительность клеток опухоли к различным химиотерапевтическим агентам и таргетным препаратам. Например, PARP-ингибиторы одобрены к применению при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы (мКРРПЖ) с определенными вариантами дефектов гомологичной рекомбинации. Докладчик подчеркнул, что разные виды мутаций не тождественны друг другу. К примеру, нарушения репарации при мРП, связанные с мутациями BRCA или ATM, могут обеспечивать иной профиль чувствительности по сравнению с более редкими мутациями PALB2 или CHEK2.  

Почти все клинические рекомендации на сегодняшний день поддерживают скрининг на герминальные мутации при распространенном РПЖ. При этом в некоторых документах (NCCN, AUA / ASTRO / SUO, ESMO) дополнительно рекомендуется скрининг на предмет соматических мутаций в опухолевой ткани или циркулирующей ДНК. Полученная информация позволяет более точно определить прогноз для пациента и выбрать подходящий вариант терапии (рис. 1). Кроме того, в результате скрининга могут быть заподозрены или выявлены наследственные опухолевые синдромы, что нередко оказывается чрезвычайно важным для родственников пациента.

Идеального биологического субстрата для геномного профилирования не существует. Использование материала из клеток крови или здоровых тканей пациента в лучшем случае поможет выявить герминальные мутации, но в принципе не позволит обнаружить соматические. Для этого необходим анализ непосредственно образца опухолевой ткани или циркулирующей опухолевой ДНК в плазме. Однако качество образца ткани не всегда позволяет выполнить полноценное геномное профилирование, а содержание опухолевой ДНК в плазме крови может оказаться недостаточным для получения однозначных результатов. Если же скрининг на соматические мутации оказался положительным, нужно убедиться, что выявленная мутация действительно соматическая, выполнив вторым этапом скрининг на герминальные дефекты репарации ДНК. В отличие от анализа по образцам тканей выполняемые по плазменной ДНК тесты сильно зависят от клинической ситуации, в которой был произведен забор биологического материала. Так, они довольно эффективны при прогрессирующем КРРПЖ, но слабы при кастрационно-чувствительном раке у пациентов, получающих адекватную терапию. Это связано с тем, что «молекулярная нагрузка» плазмы крови по опухолевой ДНК зависит от активности пролиферации клеток опухоли.

Любопытные данные получены в результате продольного анализа BRCA2-статуса опухолевых клеток на разных этапах прогрессирования опухолевого процесса. Продемонстрирована высокая конкордантность по мутациям BRCA2 в архивных образцах первичной опухоли и в серийных образцах крови, полученной уже на фоне мКРРПЖ. Тем не менее пока рано экстраполировать эти результаты на другие дефекты репарации ДНК.

ПЭТ: ОНА УЖ ЗДЕСЬ!

Под таким девизом прошло выступление радиолога Томаса Хоупа (T. Hope, Калифорнийский университет, Сан-Франциско, США). Он напомнил, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) — это клинически отработанная методика, которую врачи имеют полное право применять в рутинной практике.

При распространенном РП ПЭТ нацелена на выявление очагов экспрессии простат-специфического мембранного антигена (PSMA). Этот трансмембранный белок может быть обнаружен на поверхности клеток предстательной железы (ПЖ), а злокачественными клетками экспрессируется в избытке. Таким образом, PSMA-специфичные радиоактивные трейсеры на ПЭТ позволяют выявлять даже небольшие очаги опухолевой ткани в костях или лимфатических узлах. По сравнению со своим ближайшим конкурентом флуцикловином (фторсодержащее органическое вещество) PSMA-трейсеры более избирательно накапливаются в патологическом очаге и лучше вымываются из здоровых тканей, обеспечивая оптимальный фон для анализа картины на ПЭТ / КТ. ПЭТ с PSMA-трейсерами не только более чувствительна, но и более объективна, что подтверждают хорошие показатели воспроизводимости

результата при анализе изображения разными операторами. Однако это не означает, что ПЭТ с флуцикловином пора списывать в утиль. При отсутствии доступа к PSMA-таргетированным молекулам она является адекватным компромиссом. Исследование EMPIRE-1 подтвердило, что выполнение ПЭТ с флуцикловином обеспечивает явные преимущества в безрецидивной выживаемости у мужчин, перенесших радикальную простатэктомию, по сравнению со стандартной визуализацией.

Существует как минимум пять PSMA-трейсеров. Их молекулы содержат структурный элемент, похожий на мочевину. Именно он и дает им возможность связываться с PSMA на поверхности клеток. Два трейсера уже одобрены FDA, а остальные проходят третью фазу клинических испытаний. По мнению докладчика, диагностическая ценность всех трейсеров одинаково хороша. Молекула PSMA-617 применяется для тераностики: она может доставлять в очаг опухоли лютеций в качестве источника бета-излучения.

Распространенный РПЖ — не единственная ниша для этого исследования (рис. 2). ПЭТ может применяться и при первичной оценке распространенности рака для более эффективного планирования радикального лечения. В этой ситуации она обладает скромной чувствительностью, но хорошей специфичностью.

ТАРГЕТИРОВАННАЯ РАДИОИЗОТОПНАЯ ТЕРАПИЯ

Тему тераностики, затронутую предыдущим докладчиком, развил Нэт Ленцо (N. Lenzo) из Университета Западной Австралии.

Молекулы, применяемые для тераностики, состоят из трех структурных элементов:

• белковый лиганд, связывающийся с опухолевыми клетками с определенной специфичностью;

• хелатирующий агент в качестве перемычки;

• радионуклид, обеспечивающий основное действие препарата.

С диагностической целью используются радиоактивный галлий, фтор и медь. С терапевтической целью могут применяться источники бета-излучения (например, вышеупомянутый лютеций) или альфа-излучения (актиний). Из-за низкой проникающей способности этих видов излучения их применение без специфичного лиганда нецелесообразно. Но при условии их прицельной доставки к опухоли они могут обеспечивать хороший клинический эффект благодаря выраженному повреждающему действию альфа- и бета-частиц.

Любопытной особенностью PSMA является то, что естественный лиганд для этого антигена неизвестен, а значит, его биологическая функция в клетках ПЖ не до конца понятна. После связи с лигандом он интернализируется, т. е. уходит с поверхности мембраны внутрь клетки, что делает PSMA-таргетированные радиоизотопные препараты весьма эффективными.

Методология 177Lu-PSMA-терапии стандартизована и отражена в рекомендациях Европейской ассоциации ядерной медицины (EANM). Результаты исследования Vision показали, что этот вид лечения продлевает жизнь пациентам с мКРРП (15,3 месяца против 11,3 месяца; отношение рисков — 0,62).

Тем не менее сегодня таргетированная радиоизотопная терапия (ТРТ) остается резервным методом лечения. Докладчик подчеркнул, что она должна применяться, после того как испробованы стандартные виды лечения, включая андрогенную депривацию, новые антиандрогены, цитотоксическую (не менее 2 курсов) и классическую радиоизотопную терапию (радий-223). Применение ТРТ возможно и у тех пациентов, которым химиотерапия не выполнялась из-за противопоказаний к таксанам, но этот подход не оценивался в рамках клинических испытаний.

Запланировано большое количество клинических исследований по PSMA-таргетированным агентам, в том числе и в тандеме с доцетакселом, PARP-ингибиторами, энзалутамидом или дистанционной лучевой терапией. Потенциал этого вида лечения еще предстоит раскрыть.

НОВОСТИ ИММУНОТЕРАПИИ

С сообщением о достижениях иммуноонкологии выступил Б. Трэн (B. Tran, Австралия). Он объяснил, что существующие методы иммунотерапии (ИТ) практически неэффективны при РПЖ из-за того, что его иммунное микроокружение является «холодным», т.е. содержит лишь небольшое количество клеток, способных вызвать противоопухолевый ответ. В этом отношении РПЖ (как гормоночувствительный, так и кастрационно-резистентный) значимо отличается, например, от рака мочевого пузыря или молочной железы. Результаты применения ингибиторов иммунных контрольных точек (ИКТ) при аденокарциноме ПЖ в исследованиях KEYNOTE-199 (пембролизумаб) и CheckMate-650 (ипилимумаб / ниволумаб) эксперт охарактеризовал как разочаровывающие.

К области иммуноонкологии докладчик отнес также PSMA-таргетированные конъюгаты, содержащие в качестве активного компонента не радиоизотопы, а цитотоксические соединения (например, монометил ауристатин E). Даже при определенной эффективности этот подход также нельзя назвать панацеей, так как, несмотря на изощренный механизм доставки химиотерапевтической молекулы, более половины пациентов на фоне лечения все равно отмечают нежелательные явления (НЯ) 3-й степени и выше по CTCAE (нейтропения, нейропатия и т. д.).

CAR-T-терапия основана на получении, культивировании и модификации T-лимфоцитов пациента. В результате этих манипуляций в лабораторных условиях создается клон T-клеток с химерным рецептором, нацеленным на распознавание специфического антигена опухоли. На культивирование CAR-T-лимфоцитов требуется несколько месяцев. За это время пациент получает химиотерапию, приводящую к истощению собственной иммунной системы. На этом фоне после обратного введения модифицированные клетки начинают доминировать и вызывают выраженный противоопухолевый ответ, иногда сопровождающийся печально известным цитокиновым штормом. Такие ситуации требуют применения тоцилизумаба, который стал дефицитным препаратом на фоне пандемии COVID-19, что подчеркнул докладчик. Этот вид лечения демонстрирует отличные результаты в гематологии. Однако при солидном раке, в том числе при РПЖ, возникают трудности, связанные с проникновением CAR-T-клеток внутрь опухоли. Сейчас идут клинические исследования по оценке CART-терапии против PSMA / TGFβ и PSCA (антиген стволовых клеток простаты).

Перспективным методом лечения являются активаторы T-лимфоцитов (T-cell engagers), содержащие активные сайты для связывания PSMA и CD3. Наличие этих сайтов позволяет молекуле привлекать T-клетки напрямую к опухоли, активировать их и инициировать направленный лизис. Результаты исследования первой фазы показали, что этот вид терапии эффективен и реже вызывает синдром высвобождения цитокинов по сравнению с CAR-T.

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

Вопросы оптимизации сердечно-сосудистого и неврологического статуса при распространенном РПЖ были рассмотрены в докладе д-ра А. Морганс (A. Morgans, США). Профилактика и терапия НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) актуальны у этой категории больных в связи с тем, что андроген-депривационная терапия приводит к повышению уровня холестерина и триглицеридов, абдоминальному ожирению и нарушению метаболизма глюкозы. Уже через 12 недель гормональной терапии появляется инсулинорезистентность, что сопровождается риском развития предиабета или полноценного сахарного диабета (СД), особенно при соответствующей предрасположенности.

Терапия гонадотропин-рилизинг гормоном (ГнРГ) повышает вероятность развития сердечно-сосудистых событий на 16 % и инфаркта миокарда — на 11 %. Опасность кардиоваскулярных осложнений особенно высока у пациентов с уже существующей патологией (сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в анамнезе). Докладчица продемонстрировала данные исследования HERO. Даже среди «рафинированной» популяции клинического испытания факторы сердечно-сосудистого риска отмечались у 90–95 % пациентов. В реальной практике ситуация, разумеется, не лучше. Именно у этой категории больных ГнРГ-антагонисты обладают существенно более благоприятным профилем безопасности по сравнению с ГнРГ-агонистами, что было показано при прямом сравнении релуголикса и лейпрорелина. Вероятность инфарктов, инсультов и наступления смерти на фоне терапии лейпрорелином была выше у обычных пациентов и больных с отягощенным анамнезом в 1,5 и 5,8 раза соответственно.

ПРИНЦИПЫ ABCDE

Согласно рекомендациям NCCN, в состав мультидисциплинарной команды, которая занимается пациентами с высоким сердечно-сосудистым риском (ССР), помимо уролога и клинического онколога обязательно должен входить кардиолог, а при необходимости и эндокринолог. Снижение риска осложнений осуществляется по принципам ABCDE:

• A: осведомленность о ССР и проявлениях сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (awareness), обследование на предмет ССЗ и ССР (assessment), применение препаратов ацетилсалициловой кислоты (АСК) по показаниям.

• B: контроль артериального давления (blood pressure).

• C: оценка уровня холестерина (cholesterol), отказ от курения (cigarette cessation).

• D: диета и контроль массы тела (diet), оценка кумулятивной дозы антрациклиновых препаратов и влияния облучения на сердце (dose), предотвращение или лечение СД (diabetes).

• E: физические нагрузки (exercises), электрокардиография (EKG), эхокардиография (echoKG).

Еще одно важное направление поддерживающей терапии при распространенном РПЖ — профилактика и борьба с уже имеющимися когнитивными нарушениями. Около 50 % пациентов имеют их признаки еще до начала лечения. Любые виды лечения РПЖ, к сожалению, сопровождаются риском их усугубления. Ухудшение когнитивных функций оказывается стойким и сохраняется до трех лет после лечения, а в пожилом возрасте может оказаться необратимым. В научных исследованиях продемонстрирована связь между андроген-депривационной терапией (АДТ) и развитием деменции. Отдельно изучалась ассоциация между гормональной терапией РПЖ и риском болезни Альцгеймера. Через 12 месяцев непрерывной АДТ отмечалась статистически значимая разница по когнитивным способностям с контрольной группой, сопоставимой по возрасту.

Проблема когнитивного статуса у этих больных менее изучена. Рекомендуется проводить активный поиск и устранять другие факторы риска, способные усугубить неврологические нарушения: сопутствующие заболевания, депрессию, расстройства сна, прием алкоголя, дефицит витаминов, нарушения функции щитовидной железы и т.д. Во многих случаях необходимо взаимодействие с неврологом или психиатром, специализирующимся на деменциях.

В завершение сессии ее председатель д-р Нил Д. Шор подчеркнул, что тематика докладов показывает, насколько сложной проблемой является распространенный РПЖ и как много специалистов вовлечено в оказание помощи таким пациентам. Это не только урологи, онкологи и радиологи, но и медицинские генетики, кардиологи и прочие специалисты. Из-за дефицита подобных мощных мультидисциплинарных команд даже в США урологам иногда приходится заниматься вопросами, которые лежат вне их специализации. Тем не менее это направление стремительно развивается, и в ближайшее время можно ожидать стандартизации подходов к командному лечению пациентов с распространенным РПЖ.