Персонализация лечения впервые выявленного распространенного рака яичников

«Золотым стандартом» терапии рака яичников (РЯ) на протяжении нескольких десятилетий считалась комбинация таксанов и препаратов платины. При этом наблюдалось «плато» эффективности лекарственной терапии. То есть отдаленные результаты лечения РЯ не удалось существенно улучшить ни путем разработки новых схем химиотерапии, ни при помощи ее интенсификации или внутриполостного введения противоопухолевых лекарств, ни за счет применения антиангиогенных препаратов. И только в конце 2010‑х годов ситуация радикально изменилась.

ТРИ ВАРИАНТА ЦИТОРЕДУКЦИИ

Рак яичников — одна из наиболее злокачественных и агрессивно протекающих опухолей женской репродуктивной системы. Несмотря на прогресс в лечении этой опухоли, она по-прежнему остается лидирующей причиной смертности от онкогинекологических заболеваний. В 2014 г., например, от данной патологии скончались 7625 россиянок, и в дальнейшем тенденция к снижению смертности от РЯ не прослеживалась. Так, в 2020 г. в России этим злокачественным новообразованием (ЗНО) страдали 13 144 пациенток и 7365 женщин умерли от РЯ. Подобная ситуация во многом обусловлена биологическими особенностями эпителиальных опухолей яичников, их способностью к активному распространению злокачественных клеток за пределы яичника уже с первой стадии заболевания, а также длительным бессимптомным течением болезни. Это приводит к быстрому распространению опухолевого процесса. В результате в 70–80 % случаев к моменту диагностики выявляется диссеминация заболевания. Хирургический метод играет важнейшую роль в лечении всех стадий РЯ. Уже много лет циторедуктивная операция с последующей платиносодержащей химиотерапией (ХТ) остается стандартом начального лечения этого ЗНО.

Выделяют полные циторедуктивные операции, при которых хирургу удается удалить все макроскопические проявления заболевания, оптимальные циторедукции с объемом остаточной опухоли ≤1 см, а также неоптимальные вмешательства, при которых остаточный объем превышает 1 см.

Результаты рандомизированных клинических исследований и опыт ведущих онкологических клиник подтверждают, что и в дальнейшем именно первичная циторедукция должна оставаться стандартом лечения больных с поздними стадиями РЯ при условии выполнения полной или оптимальной циторедуктивной операции. Успешное выполнение таких вмешательств, то есть приводящее к увеличению выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ), стало возможным благодаря повышению квалификации хирургов, а именно овладению техникой расширенных оперативных вмешательств, в том числе на верхних этажах брюшной полости. Это увеличило долю циторедуктивных вмешательств, выполненных в полном объеме, и улучшило отдаленные результаты лечения. Прикладывая все усилия для совершенствования своих профессиональных навыков и повышения частоты выполнения полных и оптимальных циторедукций, хирурги тем самым способствуют снижению частоты назначения предоперационной ХТ.

К сожалению, в отечественной практике подготовки оперирующих онкологов-гинекологов все еще сохраняются серьезные недостатки. Многие врачи проходят обучение только в профильных гинекологических отделениях, где овладевают лишь ограниченным набором хирургических приемов. Они не получают должного опыта вмешательств на органах брюшной полости и малого таза, забрюшинного пространства и диафрагме. Между тем для выполнения расширенных хирургических манипуляций при распространенном РЯ критически важно, чтобы хирург владел данными навыками.

Что же касается предоперационной ХТ, то она не представляется оправданной в связи с ухудшением результатов лечения. Такая терапия может проводиться лишь в том случае, когда исходное состояние больной или выраженная диссеминация опухолевого процесса делают невозможным радикальное хирургическое лечение. Таким образом, предоперационная ХТ с последующим выполнением интервальной циторедукции является вынужденным подходом, применение которого должно быть ограничено.

ТЕРАПИЯ ПЕРВОЙ ЛИНИИ

Необходимое условие для эффективного лечения пациенток с РЯ — правильный выбор режима ХТ первой линии и поддерживающей терапии с использованием гуманизированного моноклонального антитела против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) бевацизумаба и ингибитора поли(АДФ-рибоза) полимеразы (PARP) олапариба. Факторами, влияющими на выбор поддерживающей терапии у пациенток с РЯ, считаются мутации в генах BRCA1/2 и HRD-позитивный статус опухоли. Еще с 1990‑х препараты паклитаксел, цисплатин или карбоплатин рекомендуются в качестве первой линии лечения больных с данным диагнозом.

Согласно современному алгоритму терапии, после первичной полной или оптимальной циторедукции может быть назначена внутрибрюшинная ХТ, позволяющая увеличить выживаемость части пациенток с поздними стадиями РЯ. При невозможности ее проведения или при выполнении неоптимальной циторедукции назначают стандартную ХТ паклитакселом и карбоплатином. Больным пожилого возраста или с отягощенным соматическим статусом (ECOG 2–3) рекомендовано еженедельное введение паклитаксела и карбоплатина или карбоплатина в монорежиме.

Если выполнение операции на первичном этапе не представляется возможным, лечение начинают с предоперационной ХТ, проводят три курса паклитаксела в комбинации с карбоплатином. Далее, после выполнения циторедуктивной операции в оптимальном объеме, назначают внутрибрюшинную ХТ или паклитаксел + карбоплатин каждые три недели.

Сегодня арсенал лекарственных средств для лечения РЯ расширился за счет добавления таргетных препаратов, таких как бевацизумаб и олапариб. При этом PARP-ингибитор олапариб показан как для лечения вновь выявленного распространенного РЯ у пациенток с дефицитом гомологичной рекомбинации (HRD-позитивный статус опухоли), так и для лечения рецидивов заболевания.

ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ

По данным крупных исследований III фазы ICON7 и GOG‑0218, бевацизумаб статистически значимо увеличивает время до прогрессирования РЯ в комбинации с паклитакселом и карбоплатином в первой линии ХТ. Результаты исследования ICON7 свидетельствуют о том, что добавление бевацизумаба во время ХТ и затем в качестве поддерживающего лечения в течение 15 месяцев позволяет увеличить медиану продолжительности жизни больных c высоким риском прогрессирования и плохим прогнозом.

Правда, финальный анализ исследования GOG‑0218 показал, что существенных различий в выживаемости пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с одной только ХТ не наблюдалось. Однако авторы этой работы отметили, что на фоне использования бевацизумаба продолжительность жизни больных с РЯ IV стадии и высоким риском прогрессирования имела тенденцию к увеличению. Кроме того, в исследовании GOG‑0218 у больных без мутаций генов BRCA1/2 на фоне добавления бевацизумаба к ХТ отмечалось увеличение ВБП по сравнению с носителями данных мутаций. Преимущество добавления бевацизумаба не было значительно изменено статусом мутации.

Следующий важный вопрос в лечении больных РЯ — продолжительность применения бевацизумаба в первой линии химиотерапии: 15 или 30 месяцев? В исследовании BOOST пациентки получали паклитаксел + карбоплатин и бевацизумаб в течение 15 или 30 месяцев в стандартной дозе 15 мг/кг один раз в три недели. Анализ данных продемонстрировал отсутствие значимых различий в показателях ОВ и ВБП в группах 15- и 30‑месячной терапии бевацизумабом. Исследователи пришли к выводу, что назначать препарат в качестве поддерживающей терапии после первой линии лечения более 15 месяцев не имеет смысла.

5 ЛЕТ БЕЗ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ

Внедрение в онкологическую практику олапариба значительно расширило возможности лечения и способствовало разработке индивидуальных стратегий борьбы с РЯ. Так, на ESMO — 2018 были представлены результаты исследования SOLO‑1, на основании которых разработан новый стандарт лечения первой линии для женщин с мутациями в генах BRCA 1/2.

В исследовании SOLO‑1 участвовали больные РЯ III–IV стадий с эндометриоидными аденокарциномами и мутацией в генах BRCA1/2. После стандартной ХТ первой линии (паклитаксел + карбоплатин) пациенток рандомизировали в группу олапариба (таблетки 300 мг 2 раза в день в течение двух лет в качестве поддерживающего лечения) и плацебо. Результаты исследования продемонстрировали эффективность олапариба в поддерживающем лечении после первой линии у больных III–IV стадий с мутациями генов BRCA1/2. По оценке авторов данной работы, олапариб по сравнению с плацебо достоверно улучшает результаты лечения больных РЯ, увеличивает ВБП независимо от исходов и времени операции, а также от характера ответа опухоли на платиносодержащую терапию.

Обновленные данные исследования SOLO‑1 подтвердили снижение относительного риска прогрессирования и увеличение ВБП в группе олапариба по сравнению с группой плацебо. У больных, достигших полного эффекта после ХТ первой линии, медиана ВБП после пяти лет наблюдения не была достигнута. У 52 % получавших олапариб прогрессирования в течение этого времени не фиксировалось, в группе плацебо это отмечалось у 21 % больных.

Медиана ВБП в группе олапариба достигла 56, а в группе плацебо — 13 месяцев. Таким образом, половина женщин, получавших этот препарат, проживают пять лет без признаков прогрессирования. На фоне всех работ по оценке эффективности лечения распространенного РЯ в исследовании SOLO‑1 получены лучшие показатели безрецидивной выживаемости пациенток.

Что касается профиля безопасности олапариба, то основными нежелательными явлениями (НЯ) здесь оказались тошнота, астения, рвота, анемия, диарея. Наиболее частым видом токсичности 3–4‑й степени была анемия. Снижение дозы олапариба или временная приостановка терапии позволили большинству пациенток продолжить лечение.

ПРЕИМУЩЕСТВА КОМБИНАЦИИ

Результаты исследования SOLO‑1 позволяют сделать вывод о необходимости обязательного определения мутации генов BRCA1/2 на этапе диагностики РЯ, а также о доказанном преимуществе использования олапариба в качестве поддерживающей терапии после эффективной первой линии ХТ у больных с мутациями данных генов.

Интересные данные принесло исследование PAOLA‑1 при участии пациенток с распространенным РЯ, получавших поддерживающую терапию препаратом олапариб в комбинации с бевацизумабом. Участниц рандомизировали на две группы: в первой использовали олапариб в течение двух лет и бевацизумаб — в течение 15 месяцев, во второй — только бевацизумаб в течение 15 месяцев и плацебо. Авторы получили доказательства большей эффективности противоопухолевого лечения по показателю ВБП в группе терапии олапарибом с бевацизумабом по сравнению с монотерапией бевацизумабом. Медиана ВБП в группе комбинации олапариб + бевацизумаб составила 22,1 месяца, а в группе монотерапии бевацизумабом — 16,6 месяца. Риск прогрессирования в группе комбинированной терапии снизился на 60 %.

В исследовании PAOLA‑1 около 50 % пациенток с распространенным РЯ имели HRD-положительный статус. При этом в группе больных с распространенным HRD-положительным РЯ и BRCA-мутациями, которые получали комбинацию олапариб + бевацизумаб, отмечалось увеличение медианы ВБП до 37,2 месяца по сравнению с монотерапией бевацизумабом (17,7 месяца). Достоверное увеличение медианы ВБП на фоне комбинации бевацизумаба и олапариба зарегистрировано и у больных с HRD-позитивным статусом, но без мутаций гена BRCA — 28,1 месяца по сравнению с 16,6 в группе бевацизумаба. В то же время в группе HRD-негативных пациенток не было выявлено достоверных преимуществ от добавления олапариба к бевацизумабу.

На основании исследований эффективности олапариба можно сформулировать алгоритм персонализированной терапии больных с РЯ. Прежде всего следует помнить, что наибольший эффект от приема этого препарата получают пациентки с HRD-позитивным статусом, а также с мутациями в генах BRCA 1/2. У больных с выявленными мутациями в данных генах олапариб применяют в качестве поддерживающего лечения в течение двух лет.

После первой линии терапии больным без мутаций генов BRCA1/2 с HRD-позитивным статусом следует назначать поддерживающую терапию, аналогичную применявшейся в исследовании PAOLA‑1, — олапариб с бевацизумабом. Соответственно, больным с HRD-негативным статусом показана ХТ с наблюдением или стандартная первая линия ХТ с последующим назначением бевацизумаба.

При этом значительная частота встречаемости мутаций BRCA1/2, которые выявляются примерно у 30 % представителей российской популяции и у 6–43 % населения других стран, показывает, как много женщин могут быть кандидатками на поддерживающую терапию PARP-ингибиторами. Таким образом, значительная частота BRCA-ассоциированного РЯ в сочетании с высокой клинической эффективностью ингибиторов PARP делает обязательным проведение генетического тестирования всех пациенток с распространенным РЯ уже на этапе первой линии терапии.

                                                                                                                                                           Записал Роман Кириллов, к.м.н.