Тестирование пациентов с колоректальным раком с BRAF-мутацией. Кому? Когда? Зачем?

В 2021 году состоялся юбилейный XXV Российский онкологический конгресс (РОК) — одно из самых авторитетных в данной сфере национальных мероприятий в Европе. В его рамках 10 ноября под эгидой компании Pierre Fabre прошел сателлитный симпозиум.

Выступления спикеров были посвящены значению мутации в гене BRAF у пациентов с колоректальным раком (КРР). Как известно, BRAF-мутация, несмотря на сравнительно небольшую частоту встречаемости (около 5 % для российской популяции пациентов с КРР), ассоциируется с агрессивным течением и неудовлетворительным прогнозом заболевания. Чаще всего мутация BRAF при КРР ассоциирована с правосторонней локализацией, большой распространенностью опухоли, низкой дифференцировкой опухолевой ткани и иммунным подтипом.

ДОСТИЖЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ BRAF-МУТИРОВАННОГО КРР

Старший научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, доцент кафедры онкологии и гематологии факультета непрерывного медицинского образования ФГАОУ ВО РУДН, председатель рабочей группы по разработке практических рекомендаций RUSSCO, д.м.н. Михаил Юрьевич Федянин начал свое выступление с изменений в назначении 1-й линии терапии при наличии у пациента BRAF-мутации, приведя результаты собственного метаанализа по сравнению эффективности двойных комбинаций (FOLFOX, FOLFIRI) и тройных комбинаций (FOLFOXIRI). Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 7 мес в обеих группах, расчетные медианы общей выживаемости (ОВ) составили 29 и 32 мес. Учитывая отсутствие разницы в ВБП и отсутствие различий в ОВ по результатам метанаализа зарубежных авторов, Михаил Юрьевич приходит к выводу о нецелесообразности интенсификации лечения за счет использования более токсичной комбинации. При этом докладчик допускает применение этого режима при необходимости быстрого достижения объективного эффекта (ОЭ). Но стандартом для первой линии лечения он предлагает считать химиотерапевтические дуплеты с бевацизумабом (по собственным и литературным данным, добавление антиангиогенной терапии принципиально улучшает ВБП и ОВ в данной группе пациентов).

Подводя итог неэффективности применения анти-EGFR антител у больных с BRAF-мутацией, Михаил Юрьевич напомнил аудитории про путь эпидермального фактора роста и подтвердил свои слова данными двух метаанализов, свидетельствующих о том, что химиотерапия (ХТ) совместно с таргетной терапией анти-EGFR не улучшает показатели ОВ у пациентов с BRAF-мутацией. Аналогичные данные были получены и при анализе базы данных рандомизированных исследований ARCAD (сравнение дуплетов +/– анти-EGFR). В этом году на ASCO были представлены результаты рандомизированного исследования AIO KRK-0116, где сравнивали эффективность комбинаций FOLFOXIRI + бевацизумаб и FOLFOXIRI + цетуксимаб: оно ставит точку в данном вопросе — бевацизумаб победил анти-EGFR по частоте ОЭ (60 % vs 49 %) и ВБП. Поэтому во всех линиях совместное применение ХТ с анти-EGFR при BRAF-мутации принципиально рассматривать не нужно. Переходя к обсуждению места таргетной терапии в лечении пациентов с КРР с BRAF-мутацией, выступающий указал, что в 1-й линии тройную таргетную блокаду рассматривать пока не следует, ссылаясь на данные исследования ANCHOR-2 по использованию комбинации энкорафениба (BRAF-ингибитор), биниметиниба (МЕК-ингибитор) и цетуксимаба (анти-EGFR антитело). Несмотря на то что частота контроля болезни доходила до 88 %, а частота ОО равнялась 47,8 %, медиана ВБП составила 5,8 мес. Однако докладчик не исключил применения данной опции у отдельных категорий пациентов при невозможности начала ХТ.

Для окончательного решения вопроса о таргетной терапии, воздействующей на молекулу BRAF и рецептор к EGF в 1-й линии, стоит дождаться результатов III фазы исследования BREAKWATER, изучающего сочетание ХТ с двойной таргетной блокадой. При этом в первой части протокола определяется переносимость схемы FOLFIRI + энкорафениб + цетуксимаб в сравнении с режимом FOLFOX + энкорафениб + цетуксимаб. Терапевтический протокол, который окажется менее токсичным и покажет большую частоту непосредственных эффектов, должен войти в III фазу исследования второй части этой работы. Далее докладчик подробно рассказал об иммунотерапии (ИТ), которая с 2020 г. переместилась в первую линию. До 10–15% больных с BRAF-мутацией имеют микросателлитную нестабильность высокого уровня (MSI-H), и именно в этой группе следует рассматривать ИТ в первой линии, что подтвердил исследовательский протокол KEYNOTE-177. 

Отдельно спикер остановился на определении показаний к метастазэктомии при BRAF-мутированном КРР (в том числе во второй линии терапии). В противоположность существовавшему ранее мнению о полной нецелесообразности такого подхода сейчас прежней однозначности нет. Удаление метастазов, за исключением поражения забрюшинных лимфоузлов, не противопоказано, но необходим отбор кандидатов — это должны быть функционально сохранные пациенты с нормальным уровнем ракового эмбрионального антигена (РЭА), после проведения предоперационного лечения. Переходя ко 2-й линии лечения, Михаил Юрьевич напомнил о поиске механизмов первичной резистентности к блокаде BRAF после неудовлетворительных результатов исследований монотерапии ингибиторами BRAF (в отличие от меланомы, при КРР монотерапия анти-BRAF индуцирует обратную активацию рецепторов EGFR, которая повторно активирует онкогенный путь). Как следствие, последующие многочисленные исследования сочетали ингибиторы EGFR и BRAF, демонстрируя лучшие результаты.

Докладчик привел данные рандомизированного исследования III фазы (BEACON). Пациенты были рандомизированы в три рукава: комбинация энкорафениба (BRAF-ингибитор), биниметиниба (МЕК-ингибитор) и цетуксимаба (анти-EGFR антитело) против энкорафениба и цетуксимаба против комбинации иринотекана или FOLFIRI с цетуксимабом в контрольной группе при прогрессировании на 1-й линии терапии. При этом как триплетная, так и дуплетная комбинации превосходили контрольный рукав — использование комбинации BRAF, ингибитора MEK и анти-EGFR привело к снижению риска смерти на 48 %, увеличению средней продолжительности жизни до 9,3 месяца по сравнению с 5,9 месяца в контрольной группе. В то же время не было различий между дуплетными и триплетными комбинациями таргетных препаратов в отношении ВБП и ОВ, но токсичность 3-й степени была ожидаемо выше в триплетном рукаве.

Основываясь на этих данных, FDA и EMA в 2020 году одобрили двойную комбинацию анти-EGFR антител и энкорафениба после прогрессирования после 1-й линии для пациентов c КРР с мутацией BRAF типа V600 E. В завершение своего доклада доктор Федянин остановился на прогностических факторах, определяющих длительные ремиссии у пациентов с мутацией BRAF при КРР: ECOG 0 и нормальный уровень РЭА.

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ПРОФИЛИРОВАНИЕ

Заведующая молекулярно-генетической лабораторией ГБУЗ «Московская городская онкологическая больница № 62», кандидат медицинских наук Ирина Анатольевна Демидова рассказала о современном состоянии генетического тестирования и важности исследования мутации BRAF для этой нозологической формы, в особенности при наличии метастатического поражения.

Ген BRAF — один из наиболее часто мутирующих онкогенов — как участник МАРК-каскада считается одним из важнейших двигателей онкогенеза. Частота мутаций в нем при КРР варьирует от 4 до 10 % случаев (5,5 % — по собственным данным; в 90 % случаев — в виде мутации V600E) и практически всегда является взаимоисключающей с мутациями генов RAS. Данную мутацию можно определить несколькими способами: иммуногистохимическое исследование (ИГХ), аллель-специфическая ПЦР в реальном времени, секвенирование (в том числе высокопроизводительное). Но у каждого метода есть свои достоинства и недостатки.

К 2021 году в мировые стандарты первичной молекулярно-генетической диагностики метастатического рака толстой кишки были включены 6 маркеров: мутационный статус генов KRAS, NRAS, BRAF, экспрессия или амплификация Her-2/neu, микросателлитная нестабильность, транслокации NTRK. Однако если определение мутационного статуса RAS находится на высоком уровне, то интерес к выявлению мутаций в гене BRAF появился только в последние годы. В России тестирование BRAF входит в программу госгарантий, причем нормативы ее финансирования постепенно расширяются. Ирина Анатольевна остановилась на проблемах при определении мутации BRAF и необходимости тесного взаимодействия между клиницистом, патоморфологом и молекулярным генетиком, а также совершенствования механизмов контроля качества работы молекулярно-генетических лабораторий.

РАЗБОР КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ

Онколог ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Елизавета Максимовна Полянская на примере клинических случаев рассказала о возможностях терапии пациентов с КРР с мутацией в гене BRAF. 

У двух пациенток в 2017 году по поводу метастатического КРР с активирующей мутацией в гене BRAF типа V600 Е после проведения 4 курсов стандартной химиотерапии 1-й линии (обе пациентки не получали в 1-й линии бевацизумаб) зарегистрировано прогрессирование заболевания. Встал вопрос о проведении 2-й линии химиотерапии, направленной на блокирование мутации BRAF. В 2017 г. в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина появилась возможность участия в клиническом исследовании BEACON. В клиническом наблюдении обе пациентки получили 2-ю линию терапии в рамках данного клинического исследования.

Первая пациентка прошла 8 курсов терапии энкорафениб + цетуксимаб, но после 7 месяцев контроля было зарегистрировано бурное прогрессирование заболевания. Вторая больная получила 10 курсов лечения комбинацией энкорафениб + биниметиниб + цетуксимаб, при этом профиль токсичности был выше. Однако этой больной после прогрессирования удалось провести 3-ю линию ХТ по схеме FOLFIRI + афлиберцепт. Медиана ОВ данной группы пациентов колеблется от 10 до 20 месяцев.По данным литературы медиана продолжительности жизни с момента начала 1-й линии терапии составляет в академических центрах 11,7 мес.  Данные клинические случаи показывают похожую продолжительность жизни (12 и 21 мес), при этом у первой пациентки изначально наблюдались такие негативные факторы прогноза, как ECOG-статус 1, повышенный уровень РЭА.

В заключение председатель сессии еще раз акцентировал внимание на правильной последовательности назначения лечения у пациентов с мутацией в гене BRAF, отметив важность своевременного проведения специфической комбинированной анти-BRAF терапии (назначение при возможности во 2-й линии), учитывая крайнюю агрессивность течения болезни и быстрое прогрессирование. Сложно отрицать, что сегодня исследования в онкологии в большой мере направлены на поиск подходов к индивидуализации лечения. КРР — не исключение. В этой связи генетическое профилирование пациентов с КРР может стать еще одним этапом перехода к персонализации лечения. Сейчас ведутся исследования, посвященные борьбе с резистентностью и усилению таргетной блокады.