Затяжная пандемия новой коронавирусной инфекции подняла вопрос о первоочередной вакцинации уязвимых групп населения, особенно онкологических больных. За время пандемии ученые из разных стран ускоренными темпами создали более 180 вакцин против COVID-19, но одобрены к применению пока лишь около десяти из них. По мере того как массовая вакцинопрофилактика COVID-19 набирает обороты, все более актуальным становится вопрос: насколько вакцины против коронавирусной инфекции эффективны и безопасны для людей с онкологическими заболеваниями? Поиском ответа озадачились исследователи из разных стран мира.

ПАРАДОКСАЛЬНЫЙ ОТВЕТ 

Профессор Йельского университета иммунобиолог Акико Ивасаки предложила обратиться к особенностям иммунного ответа при новой коронавирусной инфекции. Как известно, противовирусный иммунитет человека подразделяется на врожденный и приобретенный. Реакции врожденного иммунитета  — это система быстрого реагирования на внедрение в организм инфекционного агента. Они неспецифичны и  предназначены для  того, чтобы дать немедленный отпор чужеродным элементам. Активация реакций врожденного иммунитета, в  свою очередь, приводит к запуску системы приобретенных иммунных реакций, направленных на определенные мишени. Ключевыми звеньями приобретенного, или адаптивного, иммунитета являются Т- и  В-лимфоциты. Т-хелперы активируют остальные клетки системы приобретенного иммунитета, Т-киллеры уничтожают собственные клетки организма, инфицированные вирусом, а В-лимфоциты вырабатывают антитела, тропные к инфекционному агенту и подходящие к  нему по  структуре, как  ключ к замку. Антитела связывают антиген, инактивируют его, после чего комплекс антиген-антитело утилизируется и элиминируется. 

Помимо антител непосредственным блокирующим действием на  любой вирус обладают интерфероны (ИФН). Как известно, некоторые из них проявляют и  противоопухолевые свойства. Весьма заманчиво выглядит перспектива совместить два эффекта в одном препарате, но пока это, увы, остается лишь мечтой ученых. При ОРВИ интерфероны используют топически во  входных воротах инфекции в виде капель или спреев, так как ИФН непосредственно активируют протеиновые комплексы, блокирующие репликацию вирусов. Однако новый коронавирус обладает весьма неприятным свойством оборачивать собственные защитные механизмы организма против него самого. Например, имеет место слишком длительная персистенция ИФН I типа, что  ассоциировано с худшим прогнозом течения и исхода коронавирусной инфекции. Акико Ивасаки предостерегает от использования рекомбинантного ИФН на  поздних сроках заболевания. По  ее мнению, ИФН можно применять лишь в  качестве профилактики COVID-19 или на самых ранних этапах инфекционного процесса, в том числе и у онкологических пациентов. Ведь цитокиновый шторм при тяжелых формах COVID-19 и так вызывает массивный выброс разных цитокинов, направляющих иммунные реакции на ложный путь, что ведет к полиорганному поражению. 

НЕ ВСЕ ВАКЦИНЫ ОДИНАКОВЫ 

Попытки разработать вакцины как можно скорее продиктованы сохраняющейся остротой эпидемиологической ситуации. Беспрецедентно, но факт: в клинических испытаниях на людях к началу 2021 года тестировалась 61 вакцина против новой коронавирусной инфекции, причем 17 из  них находились на  завершающих стадиях изучения. Еще 85 препаратов проходили доклинические испытания на  животных. Акико Ивасаки ожидает, что вакцины первых поколений против COVID-19 будут максимально иммуногенными — это позволит стабилизировать уровень заболеваемости и предотвратить дальнейшее распространение вируса. Но  особый интерес представляют вакцины, действующие на самом раннем уровне защиты от проникновения вируса — на уровне слизистых («мукозные» вакцины). Эти вакцины не нужно вводить парентерально. Их называют вакцинами будущего. Подобно ИФН, мукозные иммунопрепараты наносят на слизистые оболочки носа, рассчитывая на развитие местного (барьерного, или «стерильного», т.е. возникающего до проникновения патогена во внутренние среды организма), а  затем и  системного иммунитета.

Открытие механизма проникновения SARS-CoV-2 в клетку путем связывания с рецептором ангиотензин-превращающего фермента 2-го типа (AПФ-2) дало возможность разработать вакцины двух типов. Первые созданы на  основе инактивированного возбудителя с использованием генетических технологий. Они подавляют экспрессию S-белка вириона, который способствует прикреплению вируса и  его слиянию с  мембраной клетки. Вакцины второго типа влияют на синтез S-белка путем введения определенных последовательностей ДНК или мРНК, «упакованных» в современные формы адресной доставки активных лекарственных веществ — наночастицы или липосомы.

Интересно отметить, что  липосомальный транспорт также считается одним из перспективных направлений повышения эффективности противоопухолевой терапии. Капиллярные аномалии, дефекты эндотелия в опухолевой ткани, снижение лимфодренажа способствуют накоплению липосом во  внутритканевом пространстве солидных опухолей. Данное явление описано как EPR — «эффект повышенной проницаемости сосудов». Заключение противоопухолевых препаратов в структуру липосомы увеличивает их  накопление в опухолевой ткани, где липосомальные структуры непрерывно высвобождают лекарственное вещество. Однако специалисты высказывают обоснованные опасения по  поводу повышенного поглощения липосомальных вакцин тканью опухоли.

Как минимум две передовые вакцины, которые сейчас проходят клинические испытания, изготовлены на основе липосом. Есть основания полагать, что  при  применении у  пациентов со  злокачественными новообразованиями (ЗНО) часть введенной дозы активного вещества будет поглощена опухолевой тканью и исключена из системного действия. Еще одним поводом для беспокойства эксперты называют возможную модификацию противоопухолевого иммунитета с  последующим влиянием на  течение заболевания и  изменение чувствительности к  иммунотерапии. С  учетом особенностей фармакокинетики липосом группа онкофармакологов под руководством профессора Рафаэлле Фанчуллино из Института онкологии Гюстава Русси (Париж, Франция) рекомендует воздержаться от введения липосомальных вакцин пациентам с  солидными опухолями до получения исчерпывающих данных о распределении иммунопрепарата в организме после введения таким больным.

НЕЛЬЗЯ ЛИ ПОКОНКРЕТНЕЕ? 

Профессор онкологии Вашингтонского университета (Сиэтл, США) и  главный редактор авторитетного журнала JAMA Oncology Нора Дисис считает, что практикующим онкологам нужны конкретные рекомендации, поскольку вопрос об  использовании вакцин у  больных ЗНО стоит достаточно остро. Ранее высказывалось мнение, что  наличие онкологического заболевания и проведение противоопухолевого лечения снижают иммунный ответ пациента на вакцины против COVID-19. Однако результаты исследования влияния других противовирусных вакцин на иммунный ответ таких больных свидетельствуют о  том, что  и  у  этой категории пациентов вакцинация эффективна.

Например, существует внушительная база исследований эффективности вакцинации против гриппа у онкологических пациентов, свидетельствующая о том, что в целом она обеспечивает противогриппозную защиту этих больных, сопоставимую с  эффективностью вакцинации у людей без опухолевой патологии. То же самое касается и  формирования иммунитета после введения пневмококковой вакцины, которую пациенты онкологов, по мнению Дисис, должны получать в  приоритетном порядке. Доступность же иммунопрофилактики новой коронавирусной инфекции может зависеть от  того, рассматриваются ли больные со ЗНО в данном контексте как уязвимый контингент. Те, кто подвержен более высокому риску развития тяжелого процесса в случае заболевания COVID-19, очевидно, имеют большую потребность в вакцинации. Онкологические пациенты принадлежат к данной категории, хотя исследованиям в этом направлении пока не хватает четкости. Отчасти потому, что такие больные представляют собой гетерогенную группу, то есть степень риска при заболевании COVID-19 у пациентов со ЗНО не одинакова и зависит от конкретного онкологического диагноза. Также высказывается предположение, что у пациентов онколога, как и в общей популяции, риск тяжелого течения коронавирусной инфекции обусловлен сопутствующими заболеваниями.

В отношении липосомальных вакцин профессор Дисис не столь категорична, как ее французские коллеги. Липосомальная технология доставки лекарств была изначально разработана для лечения ЗНО. Исследования показали, что организм пациентов действительно способен генерировать иммунные реакции на белковые онкомаркеры после введения вакцин этого типа. Таким образом, вакцины, созданные на  основе генетических технологий, могут оказаться наиболее эффективными для больных ЗНО, особенно с  солидными опухолями. При  этом нельзя исключать необходимость коррекции дозировок, в особенности при первом введении вакцины пациенту; кроме того, нужно учитывать возможный бустер-эффект при  составлении графика введения липосомальных вакцин и противоопухолевых препаратов. Предстоит еще выяснить, способна ли активная терапия повлиять на иммунный ответ пациента на вакцинацию, и если да, то не следует ли приурочивать введение вакцины против коронавируса к циклам терапии.

АТТЕНУИРОВАННЫМИ — НЕ ПРИВИВАТЬ! 

Иммунопрепараты против коронавируса могут быть и другого (не липосомального) строения и механизма действия: вакцины на основе белков, противовирусные векторные на  основе аденовирусов и инактивированные или аттенуированные коронавирусные вакцины. Последние из  перечисленных, в  особенности ослабленные противовирусные вакцины, содержащие живой возбудитель, — не лучший вариант для  онкологических больных, тем  более с быстро прогрессирующим ЗНО и/или находящихся на агрессивной химиотерапии. В условиях иммунокомпрометации ослабленные живые вирусы могут вызвать активную инфекцию, спровоцировав то самое заболевание, от которого планировалось защитить пациента.

В  особом порядке предлагается рассматривать случаи из  области онкогематологии. При ЗНО кроветворной ткани и в результате их  лечения иммунная система поражается более глубоко и структурно, следствием чего зачастую является глубокая иммуносупрессия. Данные о вакцинации пациентов, находящихся в  активной фазе онкогематологического заболевания, требующего интенсивной терапии, практически отсутствуют, что вполне объяснимо. Однако после того, как эти больные достигают ремиссии, можно успешно проводить вакцинацию. Таким образом, индивидуальные факторы риска, зависящие от  вида ЗНО, локализации опухоли и сопутствующей патологии, должны определять индивидуальный выбор иммунопрепарата при вакцинации онкологических больных против SARS-CoV-2.

О ПОПУЛЯЦИОННОМ ИММУНИТЕТЕ 

Один из  наиболее обсуждаемых вопросов сейчас  — это так называемый эффективный популяционный иммунитет. Большинство экспертов сходятся во  мнении, что  для  констатации наличия популяционного иммунитета необходимо, чтобы 70–80 % людей имели иммунную защиту от SARS-CoV-2, приобретенную в результате вакцинации и/или перенесенной инфекции. Такое целеполагание представляется сомнительным с учетом угасания иммунного ответа и снижения титра антител после перенесенного заболевания в течение ближайших месяцев. Поэтому эксперты считают, что в ближайшее время противоэпидемические мероприятия и  ограничения не  будут отменены. Сегодня сложно найти сообщество, в котором хотя  бы 20 % людей обладали иммунитетом против новой коронавирусной инфекции. Никто не знает, как долго будет поддерживаться популяционный иммунитет, потому что кампания по вакцинопрофилактике только разворачивается. Мы недостаточно знаем о защитном уровне антител и  Т-клеток у  людей, которые выздоравливают после инфекции, чтобы точно прогнозировать, как долго будет сохраняться иммунитет в  популяции. Кроме того, нужно учитывать и  индивидуальные особенности: при других патологиях известны примеры отсутствия иммунного ответа на введение вакцины, а  также отдельные случаи заболевания и тяжелого течения инфекций среди привитых. Возвращение к  «доковидному» образу жизни эксперты считают преждевременным и  опасным, пока не будет произведена массовая вакцинопрофилактика COVID-19.

Кстати, снижение уровня антител само по себе Акико Ивасаки не считает серьезной причиной для  беспокойства и  тем  более для  отказа от  дальнейшего поиска вакцин. Во-первых, мировые разработчики иммунопрепаратов пошли про  пути создания бустерных вакцин, стимулирующих гораздо более прочный и длительный иммунитет, который сохраняется годами. Во-вторых, даже после снижения титра антител у пациента сохраняются В-клетки памяти, специфичные к конкретному антигену, а также Т-клеточный иммунный ответ на вирусный антиген. Иммунные реакции при повторном столкновении с  коронавирусом будут более быстрыми, специфичными и  эффективными. Вполне вероятны легкое течение или бессимптомная инфекция. 

Подготовила к.м.н. Екатерина Демьяновская