Венозные тромбозы при системной противоопухолевой терапии: что нового?

В формировании венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у онкологических больных задействованы различные факторы, влияющие на риск тромбообразования. Новые пероральные антикоагулянты изменили парадигму борьбы с ВТЭО у таких пациентов. О том, что выбор препарата по-прежнему остается непростой задачей, рассказал в интервью доктор медицинских наук Михаил Юрьевич Федянин, заведующий кафедрой онкологии ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова», руководитель департамента науки ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», руководитель службы химиотерапевтического лечения ММКЦ «Коммунарка».

— Давно ли врачи узнали о проблеме ВТЭО?

— Если считать 200 лет небольшим сроком, то недавно. Еще в 1823 г. J. Builland и в 1867 г. A. Trousseau впервые описали взаимосвязь злокачественных новообразований (ЗНО) и венозных тромбоэмболических осложнений, включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии. Изучение причин этой взаимосвязи привело к формулировке классической триады Вирхова: гемодинамические нарушения, повреждение или дисфункция эндотелия, нарушения состава крови. Накопленные знания позволяют разделить факторы риска ВТЭО у онкологических пациентов на 4 группы:

• особенности пациента;

• опухоль-ассоциированные факторы;

• факторы, связанные с противоопухолевым лечением;

• биомаркеры системы гемостаза.

— Какие особенности больного связаны с риском тромбообразования?

— Онкологические заболевания чаще развиваются у пожилых. Возраст и сам по себе предрасполагает к повышенному риску ВТЭО, которые чаще развиваются у женщин, людей африканского происхождения, а также при наличии сопутствующей патологии: сердечной недостаточности (СН), инфекции или эпизода венозного тромбоза (ВТ) в анамнезе. Низкий функциональный статус пациента со ЗНО приводит к гиподинамии и также коррелирует с высоким риском тромбообразования. Примерно у 30 % онкологических больных, направленных в паллиативные учреждения, выявляются ВТЭО. Диарея, рвота, нарушения питания могут приводить к дегидратации пациента, что ухудшает реологические свойства крови.

Риск тромбообразования повышен при тромбоцитозе, анемии, лейкоцитозе. Клетки опухоли способны создавать матрикс для агрегации тромбоцитов с помощью продукции гликопротеинов и Р-селектина, различных молекул адгезии. Муцин может активировать молекулы L-селектина, которые стимулируют лейкоциты. Тогда в результате межклеточных взаимодействий тромбоциты запускают каскад коагуляции. Лейкоциты также могут связываться с активированными тромбоцитами и формировать микротромбы в микроциркуляторном русле. Более того, нейтрофилы способны создавать нейтрофильные экстрацеллюлярные ловушки — подобные сети структуры, которые представляют собой ДНК, окутанные гистонами и протеазами. Эти структуры могут освобождать фактор Виллебранда через активацию эндотелиальных клеток, что приводит к адгезии тромбоцитов и их агрегации с формированием тромбов, а кроме того, и сами могут быть матрицей для адгезии и агрегации тромбоцитов. Опухолевые клетки за счет действия цитокинов также способны рекрутировать данные структуры.

Гиперкоагуляция может коррелировать с увеличением концентрации D-димера, отражающего повышенные риски ВТЭО. D-димер — это белковая фракция, результат распада фибрина в процессе растворения кровяных сгустков. D-димер считается достаточно информативным показателем тромбообразования, поскольку механизм его выработки запускается одновременно с процессом формирования тромба. Например, при колоректальном раке при уровне D-димера более 0,3 мг/л частота ВТЭО достигает 20 %.

— Какие опухоли наиболее опасны в плане тромбообразования?

— Риски ВТЭО при различных ЗНО повышены, но крайне неравномерно. Наиболее высоки они при раке поджелудочной железы (РПЖ), желудка, почек, яичников, легких (РЛ), эндометрия и головного мозга, а также при онкогематологических заболеваниях. Например, при РПЖ тромбы фиксируются у 20 % больных, при раке желудка — у 17 %. А вот при раке молочной железы (РМЖ) и предстательной железы — всего в 2,8 и 0,9 % случаев соответственно. Разница, по-видимому, связана с тем, что определенные ЗНО более склонны к экспрессии протромботических факторов. Или же их протромбогенное влияние определяется большей вероятностью компрессии кровеносных сосудов. Кроме органопринадлежности на риск тромбообразования может влиять и гистологический подтип опухоли. Например, у пациентов с немелкоклеточным РЛ чаще выявляется венозный тромбоз при аденокарциномах по сравнению с плоскоклеточным раком. При светлоклеточном раке яичников гиперкоагуляция также встречается чаще по сравнению с обычным серозным раком.

Практическим онкологам нужно помнить, что риск тромбообразования повышается в 58 раз при наличии отдаленных метастазов по сравнению с неонкологическими пациентами и в 4 раза — с больными без отдаленных метастазов.

Существует взаимосвязь риска развития тромбоза с молекулярно-генетическими характеристиками опухоли. Так, мутации в генах KRAS и TP53 ассоциированы с повышением экспрессии тканевого фактора, а также с выходом из клеток микровезикул с тканевым фактором, что поддерживает прокоагулянтные и проангиогенные условия и может повысить риск тромбоза глубоких вен втрое. Интересно, что клетки опухоли способны секретировать прокоагулянты, повышающие свертываемость крови. В частности, гепариназы — эндогликозидазы млекопитающих, которые деградируют гепарина сульфат на поверхности клеток и в экстрацеллюлярном матриксе.

— Как противоопухолевая терапия влияет на риск ВТЭО?

— К сожалению, такое лечение повышает риск тромбообразования само по себе. Так, при применении тамоксифена в адъювантном режиме при РМЖ частота ВТЭО составила 0,9 % по сравнению с 0,15 % в группе плацебо. Интересно, что в сочетании с химиотерапией (ХТ) частота выявления ВТЭО при использовании тамоксифена увеличилась до 6,5 % по сравнению с 1,8 % на монотерапии последним. Это одна из причин, почему тамоксифен не назначают вместе с ХТ, а ждут окончания ее проведения. Высокий риск ВТЭО — 9,1 случая на 100 пациенто-лет — ассоциирован и с применением ингибитора CDK4/6 абемациклиба.

ХТ значимо увеличивает риск ВТЭО. Механизм увеличения риска тромбообразования при действии химиопрепаратов, возможно, связан с прямым повреждающим действием на эндотелиоциты, снижением концентрации антикоагулянтов и повышением уровня прокоагулянтных белков. Так, цисплатин индуцирует апоптоз эндотелиальных клеток, активирует тромбоциты, повышает активность протромботических факторов. При анализе когорты из 17 284 пациентов со ЗНО в течение 12 месяцев после начала ХТ у 12,6 % отмечалось развитие ВТЭО по сравнению с 1,4 % в группе пациентов без ХТ.

— Но, может, не сам цисплатин, а заболевания, при которых он применяется, ассоциированы с ВТЭО?

— Это не так. Метаанализ рандомизированных исследований доказал, что риск развития ВТЭО действительно значимо выше у получающих терапию именно цисплатином. Относительный риск составил 1,92 % в группе цисплатина и только 0,79 % — при применении альтернативного лечения. При сравнении риска ВТЭО у пациентов с опухолями ЖКТ, которым включали в терапию эпирубицин и фторпиримидины с добавлением цисплатина, данный показатель составил 15,1 % по сравнению с 7,6 % в группе с использованием другого производного платины — оксалиплатина. У пациентов с герминогенными опухолями риск тромбозов максимален во время проведения ХТ с включением цисплатина и остается повышенным спустя многие годы после завершения лечения.

— Изменяет ли риск ВТЭО таргетная терапия?

— Вероятность тромбообразования на фоне такой терапии чаще всего растет, но не всегда. Например, ленватиниб у пациентов с раком щитовидной железы привел к развитию ТЭО у 3 % больных. Осимертиниб повышал риск развития ТЭО при немелкоклеточном РЛ у 2,4 % больных. Назначение моноклонального антитела к VEGFR2 — рамуцирумаба — приводило к тромбозу глубоких вен у 5,4 % пациентов. При использовании бевацизумаба риск артериальных ТЭО повышается в 2 раза. При этом локализация первичной опухоли также оказывала влияние на риск развития ТЭО при применении бевацизумаба. Максимальный риск наблюдался при раке почки, наименьший — при раке толстой кишки.

— Может быть, иммунотерапия не повышает угрозу тромбообразования?

— К сожалению, и она не без греха. Проведен систематический обзор литературы, посвященной оценке риска развития атеросклеротических бляшек на фоне терапии ингибиторами иммунных контрольных точек на животных моделях. Обнаружено 12 исследований по данной тематике. При терапии ингибиторами иммунных контрольных точек на мышиных моделях отмечено увеличение атеросклеротических бляшек на 38 % (ROM 1,41; 95 % ДИ: 1,16–1,73). При стимуляции иммунных контрольных точек наблюдалась обратная ситуация — атеросклеротические бляшки прогрессировали на 28 % реже (ROM 0,72; 95 % ДИ: 0,65–0,80).

Лучевая терапия (как с химиопрепаратами, так и без них) также ассоциируется с повышенным риском ВТ. Например, 13 % онкологических пациентов с тромбозами ранее получали лучевую терапию. Она приводит к повышению уровня D-димера, активности VIII фактора свертывания крови, тканевого фактора и фактора Виллебранда. В дальнейшем это проявляется дисфункцией эндотелия и тромбозом. Еще один фактор повышения риска ВТ —наличие центрального венозного доступа. Исследователи из Австралии оценили статус 4920 центральных доступов у 3130 пациентов. Частота развития тромбоза венозного катетера составила 3,6 % с медианой времени возникновения 12 дней с даты установки. Наибольший риск тромбоза был у пациентов с лимфомой, герминогенными опухолями и раком пищевода.

— Как факторы свертывания крови связаны с тромбообразованием у онкологических больных?

— Радует, что подобная связь (важнейший элемент патогенеза ВТЭО при ЗНО) уже достаточно изучена. Например, опухолевые клетки способны активировать тромбоциты путем их опухоль-ассоциированной агрегации. В этот процесс вовлечены секреция тромбина, активация факторов свертывания крови V, VIII, XI и XIII и экспрессия аденозина дифосфата, с одной стороны. С другой — в опухоли тканевой фактор инициирует коагуляционный каскад и, способствуя экспрессии VEGF, поддерживает ангиогенез.

Тканевой фактор в большей степени продуцируется опухолевыми клетками, нежели эндотелием сосудов, и напрямую активирует фактор X (приводит к формированию тромбина и в последующем фибрина) или фактор VII (продуцируется макрофагами и моноцитами). Моноциты и макрофаги также экспрессируют тканевой фактор, но в неактивной форме: для его активации необходимо действие агонистов по типу бактериальных липополисахаридов или вещества под названием форбол‑12‑миристат‑13‑ацетат (Phorbol-12-Myristate-13-Acetate — PMA) с последующей инициацией коагуляции.

Тканевой фактор может быть экспрессирован и на поверхности микровезикул. Подобные частицы, окруженные мембраной, поступают в экстрацеллюлярное пространство из нормальных, апоптотических и опухолевых клеток. Высокая частота детекции таких микровезикул при РПЖ, возможно, объясняет повышенную частоту ВТЭО при данном заболевании.

Последние исследования эффективности профилактического применения антикоагулянтных препаратов при ЗНО показали снижение частоты ВТЭО. Так, в двух крупных работах при участии 4362 пациентов на ХТ в амбулаторном режиме использование низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в течение 6 месяцев приводило к значимому снижению частоты тромбообразования. Однако абсолютный риск развития тромбозов у онкологических пациентов, которым проводят амбулаторное лечение, довольно низкий и составляет примерно 4 %. Это не позволяет рекомендовать рутинную тромбопрофилактику всем онкологическим больным поголовно.

— Как же тогда понять, когда назначать антикоагулянтные препараты больному, а когда они не нужны?

— Для этого существуют прогностические шкалы, предсказывающие риск ВТЭО. Их появилось уже несколько. На создание таких шкал ушел огромный труд онкологов всего мира, и во многом эта работа оказалась успешной. Тем не менее пока нет ни одной шкалы без серьезных недостатков. Наиболее простой и распространенной является шкала Khorana (табл.). Высоким риском считается 3 балла и более, промежуточным — 2 балла, низким — 0–1 балла.

При высоком риске по шкале Khorana больному показана тромбопрофилактика. Однако в некоторых исследованиях ее проводили начиная с уровня промежуточного риска. Несмотря на такой отбор, эффективность антикоагулянтов для профилактики ВТЭО во всей популяции пациентов осталась невысокой. Кроме того, шкала не позволяет достаточно точно разделить пациентов промежуточного и высокого риска и показала низкую эффективность при ряде нозологий, например при РЛ. Попытки создания более чувствительных калькуляторов продолжаются. Так, в Венской системе оценки риска валидировали шкалу Khorana с добавлением таких факторов, как уровни Р-селектина и D-димера.

В системе Protecht к шкале Khorana добавили характер химиотерапевтического режима. В результате Венская система и калькулятор Protecht несколько улучшили выделение группы высокого риска. Но у всех трех шкал остаются свои ограничения в виде низкой чувствительности в предсказании риска тромбообразования при РЛ и РПЖ. Более того, практически 50 % пациентов попадали в группу промежуточного риска, при этом оставалось неясным, проводить тромбопрофилактику больному или нет.

В 2023 г. A. Li и коллеги опубликовали анализ двух ретроспективных баз пациентов и путем регрессионного анализа на 980 участниках выделили факторы, ассоциированные с тромбообразованием. Затем их валидировали на популяции из более чем 80 тыс. онкобольных. В качестве значимых факторов ВТЭО наряду с локализацией опухоли исследователи отметили наличие ВТ в анамнезе, иммобилизацию или парез, предшествовавшие госпитализации, расовую принадлежность. Исходя из суммы баллов пациентов разделили по риску тромбообразования на 2 группы: низкого и высокого риска. По сравнению со шкалой Khorana новая модель была значительно усовершенствована. Тем не менее, шкала A. Li и коллег показала лишь незначительное увеличение чувствительности предсказания тромбоза.

A. Muñoz и соавторы в результате работы 2018–2023 годов создали шкалу ONCOTHROMB, заметно отличающуюся от вышеописанных. Наряду с клиническими факторами, которые входят в шкалу Khorana, исследователи учли стадию заболевания по системе TNM и генетический риск развития тромбоза. В качестве генетических факторов, ассоциированных с риском тромбообразования, группа под руководством A. Muñoz выбрала 9 из 51 полиморфизма генов факторов свертываемости крови. Калькулятор получился высокотехнологичным, но очень сложным. Сравнив результаты шкал Khorana и ONCOTHROMB в предсказании развития тромбоза, исследователи пришли к выводу, что последняя обладает большей чувствительностью, зато шкала Khorana — большей специфичностью. Кроме того, нельзя не отметить, что Khorana стала наиболее популярной именно вследствие исключительного использования простых и рутинно доступных клинических факторов.

Таким образом, советую коллегам всегда оценивать риск тромбообразования — на каждом курсе, при каждой госпитализации. Проводить профилактику нужно индивидуально, но это широкая тема, которая выходит далеко за рамки нашей беседы. Разработка же моделей для индивидуального предсказания рисков ВТЭО остается пока нерешенной задачей, так как ни одна из существующих моделей не обеспечивает достаточной точности. Однако шкала Khorana и подобные ей модели позволяют выделить пациентов с относительно высоким риском, для которых профилактическое назначение антикоагулянтов оправданно.

— Как лечится ВТЭО в онкологии?

— Долгие годы лечение онкоассоциированных ВТЭО включало короткий (5–7 дней) индукционный этап терапии нефракционированным гепарином с последующим применением антагонистов витамина К на протяжении 6 мес. В то же время длительное применение антагонистов витамина К несет определенные сложности для онколога. Это учет межлекарственных взаимодействий, непредсказуемая биодоступность препарата, необходимость контроля показателя международного нормализованного отношения (МНО). Появившиеся позже НМГ были лишены таких недостатков и демонстрировали более высокую эффективность. По результатам метаанализа 11 исследований, НМГ по сравнению с антагонистами витамина К практически вдвое снижали частоту ВТЭО при сравнимых рисках развития больших кровотечений. Однако применение НМГ — более дорогостоящее и несет дискомфорт для пациентов в связи с парентеральным введением препаратов, развитием экхимозов (кровоизлияний в кожу и слизистые оболочки), гематом. Все это приводит к снижению комплаентности к продолжению антикоагулянтной терапии.

Поэтому все шире стали применяться прямые оральные антикоагулянты (ПОАК). У них предсказуемая фармакокинетика и фармакодинамика, короткий период полувыведения, не нужно проверять свертываемость крови. Важно и то, что в исследованиях у пациентов с тромбозами без онкологических заболеваний ПОАК показали лучшую эффективность по сравнению с НМГ. По результатам одного из последних метаанализов 2022 года по сопоставлению действия ПОАК и НМГ у больных с венозными тромбозами выяснилось, что ПОАК значимо снижали шанс развития рецидива тромбоэмболических событий по сравнению с далтепарином (препаратом из группы НМГ), но с тенденцией к более частому развитию выраженных кровотечений и кровотечений из органов ЖКТ. И уже с достоверным, увы, увеличением шанса развития клинически важных небольших кровотечений и выраженных кровотечений из мочеполовых путей.

Ситуация непростая, и к тому же нужно понимать, что все три препарата из группы ПОАК (апиксабан, ривароксабан, эдоксабан), оцениваемые в сравнительных исследованиях у онкологических пациентов, имеют особенности.

Крупный метаанализ показал, что ривароксабан и апиксабан значимо уменьшают шанс развития повторных тромбоэмболических событий по сравнению с далтепарином. А вот эдоксабан повышал такой шанс. Ривароксабан достоверно увеличивал частоту клинически важных небольших кровотечений по сравнению с далтепарином. Далее следовал эдоксабан. Более безопасным при статистической оценке оказался апиксабан. Достоверных различий между сравниваемыми препаратами в показателях смертности пациентов не было. В итоге данный метаанализ подтвердил эффективность применения ПОАК в лечении тромбоза у онкобольных и при этом показал неравнозначность препаратов в отношении риска развития кровотечений.

Несмотря на всю неоднозначность препаратов из группы ПОАК, их эффектов и профиля безопасности, результаты исследований этих лекарств изменили международные и отечественные рекомендации, в частности рекомендации Национального противоракового института США по лечению тромбозов у онкологических пациентов. На первом месте в них стоит назначение ПОАК, за исключением больных с опухолью в желудке и пищеводно-желудочном переходе. Кроме того, есть сноска над апиксабаном: в сравнении с эдоксабаном и ривароксабаном он может быть безопаснее у пациентов с той же локализацией опухоли. В последних рекомендациях Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании и Американского общества гематологов ПОАК также стали рассматриваться как предпочтительная опция лечения онкоассоциированных ВТЭО.

Итак, парадигма профилактики и лечения ВТЭО у онкологических больных претерпела существенные изменения после появления новых ПОАК, но выбор индивидуального препарата остается по-прежнему нетривиальной задачей для практикующих врачей.

                                                                                                                                                                                                              Александр Рылов, к.м.н.