Исследования генетических причин аутизма с ХХ века до наших дней

Расстройство аутистического спектра (аутизм) — одно из наиболее часто встречающихся расстройств нервно-психического развития — отмечается не менее чем у 1 % населения.

ИСТОРИЯ ДИАГНОЗА

Впервые как отдельное расстройство аутизм был описан ровно сто лет назад Груней Ефимовной Сухаревой (11.11.1891–26.04.1981) — тогда еще только прошедшей врачебную специализацию, а впоследствии за заслуги перед профессией снискавшей право называться матерью отечественной детской психиатрии. В 1925 году она опубликовала описание 11 детей с социо-коммуникативными нарушениями при высоком уровне интеллектуального развития. Сухарева назвала наблюдаемое расстройство шизоидной психопатией, но в более поздних работах переименовала его в аутистическую психопатию. Исследования этиологии аутизма активно проводятся с 1940‑х годов. Непродолжительное время они опирались на психогенные теории, неверно интерпретировавшие родительское поведение. Тут можно вспомнить, в частности, опровергнутую ныне гипотезу «матери-холодильника», связывавшую развитие аутизма у ребенка с эмоциональной холодностью родительницы и нарушением формирования контакта между ней и малышом, сформулированную психиатром Лейбом (Лео) Каннером и активно продвигавшуюся психоаналитиком Бруно Беттельгеймом.

Однако решающий сдвиг произошел с признанием значимой роли наследственности в формировании расстройства аутистического спектра, во многом благодаря исследованиям близнецов в 1970‑х и 1980‑х. Эти исследования продемонстрировали значительно более высокую конкордантность аутизма у монозиготных близнецов (60–90 %) по сравнению с дизиготными (0–30 %), что убедительно свидетельствует в пользу наследственной этиологии аутизма. Более поздние исследования, охватывающие множество семей на протяжении нескольких поколений, показали, что наследуемость аутизма превышает 80 %. Эти данные позволили с уверенностью отбросить психогенные теории, обвинявшие родителей, и сфокусироваться на генетических нарушениях как на основной причине развития аутизма. Последующие исследования были сосредоточены на выявлении этих генетических нарушений. Развитие классической, а затем и молекулярной цитогенетики позволило объяснить причину примерно 10–20 % случаев аутизма, а также открыть первые синдрмальные его формы, такие как синдром Мартина — Белл.

СОВРЕМЕННЫЙ ЭТАП

В современных исследованиях этиологии аутизма доминируют технологии секвенирования нового поколения, в первую очередь полноэкзомное и полногеномное. За последние годы они позволили идентифицировать более тысячи различных генов, играющих значимую роль в регуляции развития головного мозга, мутации в которых являются фактором риска или непосредственной причиной развития аутизма. Наиболее полная информация о них представлена в базе данных, курируемой «Инициативой по исследованию аутизма» Фонда Саймонса. Большая часть каузативных генов объединена в общие сигнальные пути, играющие ключевую роль в формировании и функционировании нервной системы. Один из них — сигнальный путь Wnt-β-катенин (рис.) — молекулярный процесс, руководящий формированием и созреванием нервных клеток, а также их миграцией в процессе развития головного мозга. 

В институте им. Вельтищева в настоящее время наблюдаются несколько десятков детей с аутизмом, связанным с нарушениями в различных генах, входящих в этот сигнальный путь. В клинических отделениях института пациенты проходят обследование и получают симптоматическую терапию, а в отделе клинической генетики и лаборатории клинической геномики и биоинформатики изучаются гено-фенотипические взаимосвязи, которые позволят прогнозировать течение заболевания по результатам молекулярно-генетического исследования. Особое внимание нашего коллектива привлек ген CHD8, нарушения в котором являются частой причиной развития аутизма, в том числе в российской популяции. В процессе исследования группы пациентов с этой формой расстройства аутистического спектра удалось выявить факторы, располагающие к более тяжелому течению заболевания, в том числе к большему риску развития судорог и нарушений интеллекта. Среди этих факторов — тип возникшей у пациента мутации, а также ее расположение относительно частей гена, наиболее значимых для его функционирования. Также нами были выявлены новые признаки данного расстройства — в первую очередь нарушения ритма сердца. Рассмотрение причин развития аутизма не в контексте отдельных генов, но в контексте обширных, сложных молекулярных процессов — сигнальных путей — не только позволит лучше понять механизм их формирования, но и приблизит нас к созданию терапии, ориентированной на восстановление нарушенной системы межгенных взаимодействий.