Наследственный ангионевротический отек: от неотложной помощи к превентивной стратегии

Наследственный ангиоотек — это не аллергия. Его патогенез принципиально отличается от патогенеза ангиоотеков, вызванных медиаторами тучных клеток. Для педиатра главная сложность при встрече с данной патологией заключается в том, что наследственный ангиоотек умело маскируется под другие болезни.

РЕДКАЯ ПАТОЛОГИЯ

Наследственный ангиоотек (НАО) — это генетически детерминированное состояние, при котором из-за мутации в системе комплемента происходит избыточная выработка брадикинина, вызывающего внезапные мучительные, а часто и смертельные отеки. Первые случаи наследственного НАО были описаны Уильямом Ослером почти 140 лет назад, однако диагностика этого состояния, первые клинические проявления которого наблюдаются в детском возрасте, до сих пор вызывает трудности. В основе НАО лежит совершенно иной патогенетический механизм, чем при отеках, опосредованных медиаторами тучных клеток. Причиной развития заболевания является дефицит С1‑ингибитора (белка, регулирующего каскад комплемента и контактную систему) при НАО I типа или снижение его функциональной активности (при НАО II типа), что приводит к накоплению медиатора брадикинина. Вследствие взаимодействия брадикинина с брадикининовыми рецепторами 2‑го типа (B2) происходит вазодилатация, повышается проницаемость сосудистой стенки с экстравазацией жидкости, обусловливающей развитие отека различной локализации [1] (см. Список источников). В России, по данным национального регистра 2024 года, зафиксировано 472 пациента с НАО. Четверть из них — дети и подростки [2]. Да, это редкая патология, но знания о ней помогут спасти жизнь. Ученые выявили закономерность: чем в более старшем возрасте пациент получает диагноз, тем выше риск смертности от повторного отека гортани. Для педиатра главная сложность заключается в том, что НАО умело маскируется под другие болезни. Ребенок поступает с отеком руки, ноги или лица, с клиникой «острого живота», а стандартная терапия: антигистаминные препараты и гормоны — не дает никакого эффекта. И это не ошибка, а ключевая подсказка. Ниже приведены основные симптомы, характерные для НАО. Если вы отметите у пациента два симптома или более — это повод для направления на консультацию к генетику, который сможет определить мутации в гене SERPING1 (Serpin Family G Member 1).

ЛЕЧЕНИЕ ПОСЛЕ ПОСТАНОВКИ ДИАГНОЗА

Современная терапия наследственного ангиоотека строится на двух равнозначных стратегиях: купирование уже возникших приступов и их предотвращение. При этом подход к лечению напрямую зависит от возраста пациента и частоты приступов [3, 4]. Для купирования острого приступа сегодня используют три группы препаратов:

1. Концентрат С1‑ингибитора, который восполняет недостающий белок; вводится внутривенно. В настоящее время наиболее изучен и часто применим. Препарат используется при отеках любой локализации, включая жизнеугрожающий отек гортани. Концентрат С1‑ингибитора доступен в России, и сегодня его применение является золотым стандартом купирования приступов.

2. Антагонисты брадикининовых рецепторов, такие как икатибант. Это подкожная инъекция, которая блокирует действие брадикинина на уровне рецепторов, она особенно удобна для быстрого купирования атак в домашних условиях. Икатибант — препарат для лечения приступов НАО с возможностью самостоятельного подкожного введения. Одобрен к применению у детей с 2 лет и взрослых.

3. Ингибиторы калликреина, например экаллантид, который также вводится подкожно и предотвращает образование избыточного брадикинина. Важная особенность экаллантида: его можно вводить только в условиях медицинского учреждения из-за риска анафилаксии. В России экаллантид не зарегистрирован.

Долгосрочная профилактика позволяет пациентам избежать тяжелых и непредсказуемых приступов, значительно повышая качество жизни. Здесь выбор препаратов стал максимально широким и индивидуализированным:

• Ланаделумаб — полностью человеческое моноклональное антитело, которое ингибирует активность калликреина плазмы. Вводится подкожно 1 раз в 2 недели. Препарат включен в клинические рекомендации и применяется у пациентов с 12 лет.

• Традиционные пероральные препараты: аттенуированные андрогены (даназол) и антифибринолитики (транексамовая кислота). Андрогены эффективны, но из-за побочных эффектов (влияние на печень, липидный профиль) их применение у детей ограничено и требует регулярного лабораторного контроля. Антифибринолитики безопаснее, особенно при беременности, но уступают в эффективности.

• Беротралстат — единственный пероральный ингибитор калликреина для ежедневной профилактики приступов. Одобрен для взрослых и детей с 12 лет. Официально не зарегистрирован в России как лекарственный препарат, однако его ввозят на территорию нашей страны с помощью специальных фондов.

Для долгосрочной профилактики в арсенале российских врачей есть подкожный концентрат С1-ингибитора, который вводится дважды в неделю и снижает частоту приступов на 90 %. Препарат включен в клинические рекомендации и разрешен к применению с 12 лет.

Важно подчеркнуть, что выбор между этими стратегиями и конкретными препаратами сегодня полностью индивидуализирован. Международные рекомендации настаивают на совместном принятии решений врачом и пациентом (или родителями ребенка) с учетом не только клинической картины, но и предпочтений в отношении пути введения, частоты инъекций и образа жизни. Исследования показывают, что приверженность лечению при использовании современных препаратов (пероральных, подкожных форм с редким введением) достигает 66–69 %.

РЕВОЛЮЦИЯ В ТЕРАПИИ

В 2025 году международные фармацевтические компании вывели на рынок препараты с принципиально новыми механизмами действия [5].

Первый из них — донидалорсен. Это первый в истории РНК-препарат для лечения НАО, созданный по технологии РНК-интерференции. Он представляет собой антисмысловой олигонуклеотид, который разрушает матричную РНК, кодирующую прекалликреин, тем самым уменьшая образование брадикинина на самом раннем этапе. Препарат вводится подкожно раз в один-два месяца с помощью автоинъектора и снижает частоту приступов на 81–87 %.

Второй — гарадацимаб. Это моноклональное антитело, которое блокирует активированный фактор XII (FXIIa) — самый верхний уровень каскада. Он вводится подкожно один раз в месяц, также с помощью автоинъектора, и в клинических исследованиях продемонстрировал снижение частоты приступов более чем на 99 %.

Третий — себетралстат, первый и единственный в мире пероральный препарат для купирования острых приступов НАО, одобренный для применения у взрослых и подростков с 12 лет. Разработан компанией KalVista Pharmaceuticals. В июле 2025 года препарат получил одобрение FDA (США), а в сентябре 2025 года — Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA). Также одобрен в Великобритании и Швейцарии [6]. Препарат пока не зарегистрирован в Российской Федерации, но опыт зарубежных коллег даст нам более глубокое понимание всех подводных камней при его использовании.

Российские фармацевтические компании пока не могут похвастаться такими прорывами, но мы тоже движемся в сторонусовременных биотехнологических препаратов. Компания «Орфан-Био» разработала свой биоаналог ланаделумаба, который сейчас проходит цикл клинических исследований и уже в ближайшие годы появится на российском рынке, что существенно снизит стоимость лечения пациентов и повысит доступность терапии.

ВЫВОДЫ

1. НАО — это не аллергия. Запомните красные флажки: отеки без крапивницы и резистентность к антигистаминным и/или гормональным препаратам. Ранняя диагностика спасает жизнь.

2. В России уже есть эффективная терапия: икатибант для купирования приступов с 2 лет, ланаделумаб и беротралстат для современной профилактики.

3. Таблетки для купирования приступов и инъекции раз в 1–2 месяца для профилактики стали реальностью в 2025 году. Эти препараты скоро появятся и у нас.

4. Будущее — за сверхдлительной и генной терапией. Знания о новых молекулах (себетралстат, донидалорсен) и перспективах генной терапии позволяют врачу оставаться на переднем крае медицинской науки, спасая жизнь и здоровье пациентов.