Нейроэндокринный рак предстательной железы — это патологическая экзотика, пишет Haley Dicken [1]. Но появление энзалутамида и абиратерона увеличили распространенность этого агрессивного и инкурабельного фенотипа, уже на этапе кастрационной рефрактерности он перестает быть редкой находкой.

Андроген-депривационная терапия гормонально-чувствительного рака должна быть дополнена абиратероном или доцетакселом. Таков стандарт лечения, обновленный профессиональными ассоциациями после публикаций результатов исследований CHAARTED, STAMPEDE и LATITUDE. Cудя по данным, обнародованным в текущем году на ASCO-GU, в первой линии терапии гормонально-чувствительного рака предстательной железы может быть использован и энзалутамид [2]. 

В сравнении с химиотерапией применение абиратерона или энзалутамида на любом этапе лечения позиционируется в научном сообществе как более мягкое и бережное. Вместе с тем широкое назначение этих препаратов эксперты связывают с увеличением распространенности приобретенной (связанной с лекарственной терапией) нейроэндокринной дифференцировки (treatment-emergent neuroendocrine prostate cancer) — фенотипа, не поддающегося стандартному лечению. По данным исследования Rahul Aggarwal, представленного в 2018 году на ASCO, у каждого пятого пациента с кастрационно-рефрактерным раком предстательной железы при повторном проведении биопсии обнаруживается нейроэндокринная трансформация [3]. В исследовании же А. Aparicio и соавт. отмечено, что при посмертном исследовании метастатических очагов такая трансформация выявляется в каждом четвертом случае [4]. 

В связи с этим эксперты ESMO поднимают вопрос предусмотрительного отношения к выбору терапии: бережное лечение подстегивает формирование летального фенотипа опухолевых клеток. 

Андрогенная независимость 

— Приобретенный нейроэндокринный фенотип кастрационно-рефрактерного рака простаты — это адаптивная реакция аденокарциномы на применение ингибиторов андрогенного пути, — отметила Himisha Beltran в лекции, прочитанной на конгрессе ESMO в 2018 году. — Намечен отчетливый тренд на увеличение распространенности данной формы заболевания. 

Типично приобретенный нейроэндокринный фенотип характеризуется сниженной экспрессией андрогенных рецепторов или же их полным отсутствием [5]. Кроме того, имеет место быть появление мелкоклеточных форм рака или выявление маркеров нейроэндокринной дифференцировки [6]. В силу относительной новизны обсуждаемого явления до сих пор сохраняются разногласия в терминологии, отмечает эксперт. Кроме того, патологи выявляют и описывают новые подтипы отмеченного вида трансформации — они различаются по молекулярным и морфологическим характеристикам, могут отличаться генетическими альтерациями. Каждому подтипу характерно определенное клиническое течение. 

В 2018 году на ESMO Himisha Beltran с соавторами представили постерный доклад, в котором ретроспективно проанализированы данные по 274 пациентам с кастрационно-рефрактерным раком предстательной железы с приобретенной андрогенной независимостью и без нее [7]. В изучаемой когорте по данным биопсии метастатических очагов 36 пациентов имели мелкоклеточный рак простаты (small cell prostate cancer, SCPC) и 51 — аденокарциному простаты с нейроэндокринной дифференцировкой (adenocarcinoma with neuroendocrine differentiation, adeno-NE); у остальных пациентов была подтверждена кастрационно-рефрактерная аденокарцинома простаты (CRPC). 

В группе пациентов с нейроэндокринным раком простаты (сюда вошли пациенты с SCPC и adeno-NE) на момент биопсии уровень ПСА был ниже в сравнении с группой CRPC (медиана 1,18 vs 38,0, p=0,001) и чаще имелось метастатическое поражение печени (52,1%, vs 32,2% p=0,027). Общая выживаемость от момента установления первичного диагноза рака простаты различалась в зависимости от подтипа, диагностированного в момент биопсии метастатических очагов: для пациентов с мелкоклеточным раком простаты медиана составила 2,98 года, для пациентов с аденокарциномой простаты с нейроэндокринной дифференцировкой — 5,98 лет. 

В группе пациентов с кастрационно-рефрактерной аденокарциномой простаты медиана общей выживаемости составила 12,14 лет. Аналогичная корреляция была отмечена в отношении общей выживаемости от момента появления метастазов. 

— Клинически трансдифференцировка аденокарциномы манифестирует развитием преимущественно висцеральных или литических костных метастазами, низким ПСА, коротким ответом на андроген-депривационную терапию, — подчеркнула Himisha Beltran. 

Важно, литический характер метастазов в меньшей степени характерен для рака простаты в целом, хотя литический компонент неизменно присутствует и при так называемом классическом течении болезни. 

Доктор Beltran отметила, что андроген-независимая опухоль может отвечать на платиносодержащую химиотерапию, однако ответ редко бывает длительным. Учитывая крайне неблагоприятный прогноз данного заболевания, основная цель — это поиск новых мишеней и возможностей лекарственной терапии в зависимости от альтераций, обеспечивших приобретение андрогенной независимости и кастрационной рефрактерности. 

— Механизмов несколько, они комплексные, и в зависимости от наличия тех или иных мутаций может быть выявлено новое лекарственное средство или эффективно применено одно из имеющихся, — считает Himisha Beltran. — Ряд альтераций, а значит, и предрасположенность к развитию андрогенной независимости, может быть выявлен еще до начала лечения и даже на этапе локализованного заболевания. 

Подозревая наличие андрогенной независимости, онкоурологу следует изменить стратегию лечения, отдавая предпочтение схемам с применением химиотерапии. Однако наличие агрессивной клинической картины (низкий ПСА, короткий ответ на андроген-депривационную терапию, наличие висцеральных метастазов) не обязательно является индикатором приобретения андрогенной независимости. Также к сложностям, связанным с наличием андрогенной независимости, Himisha Beltran относит возможную утрату простат-специфичного мембранного антигена (ПСМА) и гетерогенность метастазов. 

— Мы имели дело с пациентом, у которого прежде была подтверждена аденокарцинома простаты, а после проведенного лечения выявлены ПСМА-негативные метастазы в печень, — делится своим наблюдением эксперт. — По данным биопсии эти метастазы были отнесены к аденокарциноме простаты с приобретенной нейроэндокринной дифференцировкой. Кроме того, в нашей клинике было несколько пациентов, у которых по данным биопсии метастатические очаги имели различную дифференцировку — андрогензависимую и андроген-независимую. 

Himisha Beltran отмечает, что гетерогенность заболевания у одного пациента, как и наличие различных подтипов андроген-независимого фенотипа, не позволяет сформировать стандарт патологического исследования. Пока что конкретные параметры исследования и запроса к патоморфологу не определены. Тем не менее в 2018 году в обновленных рекомендациях по раку предстательной железы NCCN отмечено, что при наличии метастазов в печень стоит рассмотреть возможность и целесообразность проведения биопсии с дальнейшим назначением химиотерапии и возможностью добавления платины [8]. 

Стоит обратить внимание, что эти рекомендации даны обтекаемо, с применением формулировки should be considered. В английском языке модальный глагол should отражает глубоко рекомендательный посыл, глагол же consider подразумевает тщательное обдумывание перед принятием решения. Таким образом, висцеральные метастазы при кастрационно-рефрактерном раке предстательной железы — это не обязательное показание к биопсии, а повод задуматься о ней и возможности изменить тактику лечения. 

— Несмотря на все сказанное, вы все равно должны помнить, что абсолютное большинство пациентов с висцеральными метастазами — это больные с аденокарциномой, — обратилась Himisha Beltran к участникам ESMO. — Кроме того, большинство пациентов, проявляющих клинические характеристики андрогенной независимости, на самом деле не имеют нейроэндокринной дифференцировки. Я надеюсь, что в ближайшие годы мы сможем конкретизировать показания к биопсии и разобраться, какие пациенты будут иметь наибольшие преимущества от проведения дополнительной диагностической процедуры. 

На настоящий момент я не могу сказать, что биопсия метастатических очагов нужна всем. Но совершенно точно надо помнить и знать о том, что определенная группа пациентов предрасположена к формированию андроген-независимого фенотипа и вероятность этого должна держать лечащего доктора настороже. 

Маркеры трансформации 

В настоящее время уже сформировано представление о том, что отдельные генетические маркеры могут свидетельствовать о предрасположенности к повышенной пластичности и приобретению нейроэндокринного фенотипа [9]. — Вероятно, еще на начальных этапах терапии может быть выявлена предопределенность к трансформации в сторону приобретенной нейроэндокринной дифференцировки. Соответственно, это может помогать изначально выбирать терапию, не провоцирующую изменения в сторону агрессивного фенотипа, — считает Himisha Beltran. 

Эксперт подчеркнула, что на настоящий момент ни один маркер не рекомендован для применения в клинической практике. Однако она обратила внимание на доступность и относительную понятность применения двух — нейрон-специфическую элоназу (NSE) и хромогранин А (CgA). Оба маркера предназначены для использования в комплексной диагностике и применяются клиническими онкологами. По словам Himisha Beltran, они могут найти применение и в онкоурологии. Показано, что повышение этих маркеров связано с худшим прогнозом метастатического кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы в случае применения абиратерона или энзалутамида [10, 11, 12, 13]. В то же время Cabrespine с соавторами обнаружили лучший ответ на химиотерапию в группе пациентов с повышенными показателями отмеченных маркеров [14]. Liancheng Fan с соавторами показали, что данные маркеры могут быть гидами для выбора терапии на этапе кастрационной рефрактерности [15]. Так, при повышении маркеров пациенты имели лучшие результаты при последовательном применении доцетаксела и после — абиратерона. При отсутствии повышения данных маркеров не были выявлены какие-либо различия в эффективности лечения последовательностей доцетаксел — абиратерон или абиратерон — доцетаксел. 

Himisha Beltran отметила перспективность применения данных маркеров как максимально доступных. Безусловно, остаются вопросы относительно того, что именно отражает рост CgA и/или NSE у больных с кастрационно-рефрактерным раком предстательной железы и с какими изменениями в морфологии опухоли они ассоциированы. Пока что эти маркеры не могут претендовать на роль обязательных исследований ввиду отсутствия достаточной доказательной базы. Но, по крайней мере, исследования по ним проводятся в большинстве лабораторий, и в некоторых случаях данные по CgA и/или NSE могут помочь разобраться с заболеванием, считает доктор Beltran. 

Кроме того, снижение уровня CgA было отмечено в группе пациентов с наилучшим ответом на химиотерапию, что говорит о реверсивности андрогенной независимости [16]. 

— Это достаточно интересное направление исследований, и сейчас много лабораторных и клинических работ, которые позволяют предполагать обратимость процесса приобретенной нейроэндокринной дифференцировки, и, соответственно, расширение возможностей терапии как за счет новых препаратов, так и за счет изменения последовательности имеющихся лекарственных средств, — отметила Himisha Beltran. 

В своем выступлении доктор Beltran обращает внимание на серию работ in vitro и in vivo, проведенных Haley Dicken с соавторами. В этих исследованиях продемонстрировано, что кабазитаксел или таргетная терапия TGF-b поворачивает вспять эпителиальномезенхимальный переход и обеспечивает обратную дифференцировку (редифференцировку) нейроэндокринных опухолевых клеток простаты [17]. 

Не последнее лечение 

Эксперты ESMO рекомендуют не забывать о долгосрочных рисках применения ингибиторов андрогенного сигнального пути. А именно — риске формирования нейроэндокринного фенотипа. В реальной клинической практике для большинства врачей вопрос выбора зависит от более простых «вводных данных» — доступности лекарства и его влиянии на качество жизни. 

— В Великобритании вопрос выбора между абиратероном и доцетакселом не поднимается — система здравоохранения не покрывает лечение абиратероном при гормонально-чувствительном раке предстательной железы, — отметила Alice Birtle на конгрессе ESMO. 

Himisha Beltran обратила внимание на необходимость полноценного общения с пациентами и учете мнения мужчины, получающего лечение. Помимо увеличения показателей выживаемости, имеет значение и качество жизни, отметила она. 

В первой линии эффективность сочетания андроген-депривационной терапии с абиратероном или доцетакселом практически равнозначны. Однако, как отметили участники дискуссии ESMO, и пациенты, и врачи склонны воспринимать химиотерапию как нечто негативное, в свете чего ингибиторы андрогенного сигнального пути считаются более «бережной» опцией.

— Важен вопрос именно выявления тех самых нежелательных явлений, которые снижают качество жизни, — отметила Alicia Morgans. — При применении опросников по качеству жизни в рутинной клинической практике врач может «поймать» до 50% ранее незамеченных нежелательных явлений. При этом слабость или депрессия часто остаются недооцененными или вообще не рассматриваются врачами, так как их сложно оценить и измерить. 

Хотя, по признаниям самих же пациентов, перенести тяжесть пониженного настроения едва ли проще, чем физическое недомогание [18]. Поэтому одним из посылов экспертов, принявших участие в описываемой дискуссии ESMO, стала необходимость большей распространенности опросников по качеству жизни в рутинной практике. На разных этапах лечения они могут подсказать о необходимости принятия дополнительных мер. 

— Если обратиться к данным по качеству жизни в исследовании CHAARTED, то в группе применения химиотерапии качество жизни было ниже через три месяца после начала лечения, однако через 12 месяцев преимущества по качеству жизни оказались в группе пациентов, получавших химиотерапию вместе с андроген-депривационной терапией. Таким образом, мы сделали вывод о том, что добавление доцетаксела к андроген-депривационной терапии в долгосрочной перспективе не сказывается негативно на качестве жизни. 

Данные по качеству жизни в исследовании CHAARTED были обнародованы еще в 2017 году [19]. В 2018 же году на конгрессе AUA опубликованы данные по качеству жизни в когорте пациентов, получавших лечение кабазитакселом в исследовании CAPRISTANA [20]. 

Всего в исследовании приняли участие почти 190 пациентов, ранее прошедших лечение доцетакселом и получивших кабазитаксел в качестве второй линии терапии метастатического кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы. Средний возраст пациентов составил 69 лет, 94% участников исследования были отнесены к группе ECOG <1. В среднем мужчины прошли 6 циклов лечения кабазитакселом, 56% получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Основной находкой исследования стало улучшение качества жизни у трети пациентов, что было связано с влиянием химиотерапии на болевой синдром. У 27% было отмечено снижение качества жизни, в основном связанное с физическим самочувствием. 

— В рутинной практике мы практически не задумываемся о качестве жизни, — считает Alicia Morgans. — Но чем чаще будут применяться опросники по качеству жизни, тем эффективнее и будет лечение. 

Затрагивая вопрос применения кабазитаксела, участники ESMO обратили внимание на два сообщения, представленных на конгрессе ESMO. Chi A. с соавторами продемонстрировали преимущество кабазитаксела в случае наличия плохого прогноза [21]. А Meisel et al. заявили о положительной корреляции между развитием нейтропении ≥ 3 степени при терапии кабазитакселом и эффективностью проводимого лечения [22]. 

Подытоживая дискуссию, эксперты обратили внимание, что долгое время таксаны воспринимались как препараты последнего лечения. И само слово «химиотерапия» в сознании общества имеет негативный оттенок. Однако благодаря появлению новых данных позиция того или иного препарата в последовательности лечения с каждым годом становится все более осмысленной и персонифицированной. 

Выбор — это упущение какой-то из возможностей. Да и правильного выбора по сути не существует — есть только сделанный выбор и его последствия. При наличии имеющегося выбора лечение мужчин должно быть с наименьшими последствиями. Именно эту задачу предстоит ежедневно решать онкоурологам.