«А» и «Б» в поддерживающей терапии

Мероприятия XII съезда онкологов России к 95‑летию Н.Н. Трапезникова отличали современный формат и чрезвычайная актуальность обсуждаемых тем.

Большой интерес слушателей вызвала панельная дискуссия «А и Б в поддерживающей терапии». В ходе заседания эксперты подняли крайне важные вопросы сопроводительной терапии, от решения которых зависит возможность проведения адекватного противоопухолевого лечения, а также обеспечение оптимального качества жизни пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО). Предваряя дискуссию, Т.Ю. Семиглазова пояснила название мероприятия. На повестке дня у онкологов сегодня стоит обеспечение пациентов эффективной противоопухолевой терапией при сохранении качества жизни. Однако возможности практикующих врачей зачастую ограничены соматическим статусом больных, который ухудшают анемия и боль. Грамотная борьба с этими состояниями значительно расширяет возможности онколога — подобно тому, как первые буквы — «А» и «Б» — открывают путь ко всему алфавиту.

«А» — АНЕМИЯ

Обсуждение началось с вопроса о влиянии переливания крови и/или ее компонентов при анемии, обусловленной опухолевым процессом, на выживаемость: зависит ли оно от локализации опухоли, стадии, метода лечения — оперативного, химиотерапии (ХТ), лучевой терапии? Гемотрансфузия позволяет быстро повысить уровень гемоглобина и гематокрита до нормальных значений и не требует больших материальных затрат. Однако, кроме широко известных недостатков (краткосрочность эффекта, риск трансфузионных реакций и инфицирования гемоконтактными инфекциями), гемотрансфузии оказывают негативное влияние на выживаемость и прогноз у онкологических пациентов. Отрицательное влияние гемотрансфузий на выживаемость и метастазирование опухоли продемонстрировано у пациентов с колоректальным раком, раком пищевода, желудка, яичников, шейки матки, гепатоцеллюлярным раком, саркомами мягких тканей. Участники дискуссии указали на системную недооценку этих фактов.

А.В. Снеговой: «Крупные исследования показывают отрицательное влияние гемотрансфузий не только на результаты выживаемости, но и на частоту локорегиональных и отдаленных рецидивов. Химиотерапевты недооценивают тот факт, что польза данного метода очевидна, только когда требуется незамедлительный заместительный эффект, т. е. при острой кровопотере или при угрожающей жизни анемии с уровнем гемоглобина менее 7–8 г/дл». Анемия ухудшает выживаемость, результаты терапии и отдаленные результаты у пациентов со ЗНО различных локализаций. Опухолевая клетка в условиях дефицита кислорода, с одной стороны, может изменить свои метаболические пути, а с другой — активировать ряд компенсаторных механизмов и в итоге стать нечувствительной к терапии. Так, в одном из исследований анемия до начала неоадъювантной ХТ снижала частоту достижения полной патоморфологической регрессии опухоли (pCR) в 2 раза и ухудшала показатель общей выживаемости (ОВ) у больных раком молочной железы. Кроме того, при анемии меняется соотношение популяций иммунокомпетентных клеток, что может влиять на эффективность противоопухолевого иммунитета.

А.В. Снеговой: «Получив заключение об отсутствии полного патоморфологического ответа, мы должны задуматься: контролировали ли мы должным образом анемию у данного пациента при попытках выполнить необходимый объем противоопухолевого лечения?»

Т.Ю. Семиглазова: «Мы лечим не просто опухоль, а пациента и должны учитывать основные показатели его состояния, способные повлиять на нашу терапию, такие как анемия. Мы располагаем высокоэффективными противоопухолевыми инструментами: таргетной и иммунотерапией и т. д., но они не решают сами по себе всех проблем».

Н.И. Стуклов: «Показано достоверное влияние коррекции анемии на эффективность ХТ, в том числе в сочетании с лучевым лечением. Гипооксигенированные опухоли хуже поддаются лечению: уменьшается доставка препаратов, активность перекисного окисления, эффект от лекарственного и лучевого воздействия. Гипоксия стимулирует неоангиогенез опухоли, способствуя ее росту и метастазированию. Следствием глубокой гипоксии становится увеличение частоты спонтанных мутаций, т. е. опухолевая прогрессия, что приводит к торможению апоптоза и уменьшению чувствительности опухоли к цитостатической и лучевой терапии». Фактор анемии также существенно вмешивается в показатели эффективности лечения при проведении иммунотерапии: медиана времени до прогрессирования у пациентов с нормальной концентрацией гемоглобина (≥110 г/л) до лечения была более чем в 2 раза выше по сравнению с больными с анемией, также значительно выше оказалась медиана ОВ.

И.Б. Кононенко подняла вопрос о мониторинге гематологических показателей — маркеров развития и предикторов прогрессирования опухоли. В целом, железодефицитную анемию (ЖДА) можно рассматривать как фактор риска развития опухолевого процесса. Так, было показано, что у пациентов с ЖДА повышен общий риск развития ЗНО, в т.ч. рака поджелудочной железы, почек, печени и мочевого пузыря. Ферритин известен как неспецифический маркер воспаления, отражающий переход железа из крови в депо.

Н.И. Стуклов: «Гематологические показатели отражают системное воздействие опухоли на организм. По нашим данным, ЗНО находятся на втором месте среди причин развития ЖДА после неопухолевых заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). По уровню ферритина можно судить о степени воздействия опухоли на организм на распространенных стадиях, но в дебюте ЗНО ферритин не отражает наличие опухоли — здесь более значимым показателем является анемия».

Основа заместительной терапии при ЖДА — применение препаратов железа. Один из маркеров абсолютного железодефицита — уровень ферритина более 100 нг/мл: при этом имеет смысл назначать препараты железа. При функциональной ЖДА (ферритин менее 100 нг/мл) препараты железа назначают в комбинации с эритропоэтинами (ЭПО).

Н.И. Стуклов: «Анемия у онкологических больных — типичная ЭПО-зависимая, т.е. связанная с нарушением эритропоэза. Есть лишь два инструмента воздействия на нее: при тяжелой анемии — гемотрансфузия, при умеренной — препараты ЭПО. Самый распространенный из них — эритропоэтин альфа, поскольку формула его молекулы позволяет назначать максимальные рациональные дозы ЭПО (12 000 МЕ 3 раза в неделю или 36 000 МЕ 1 раз в неделю). В нашей стране в этих уникальных дозировках представлен Эральфон — рекомбинантный препарат α-эпоэтина, все циклы производства которого осуществляются в России. В шприце находится всего 0,3 мл раствора, сам шприц оснащен автоматической системой защиты иглы, что делает его использование удобным для пациента и безопасным для медперсонала».

РЕКОМЕНДАЦИИ RASSC И RUSSCO

Участники дискуссии признали недостаточными изменения в действующих практических рекомендациях по поддерживающей и сопроводительной терапии в онкологии. В частности, экспертов не устроил тот момент, что ЭПО рекомендовано получающим ХТ.

Н.И. Стуклов: «Любая стимуляция деления клетки на фоне ХТ приводит к еще большему поражению этой ткани. Например, назначение колониестимулирующего фактора во время ХТ может приводить к тяжелому агранулоцитозу. Онкологи не назначают ЭПО из опасений прогрессирования опухоли и прочих осложнений, но мы сегодня обсудили, что гемотрансфузии приводят к тому же результату. Так, может быть, дело не в ЭПО, а в самом опухолевом процессе?» 

Эксперты сошлись во мнении, что осложнения и прогрессирование опухоли связаны не с применением ЭПО, а с активацией гемостаза и низкой выявляемостью метастазов при рутинном обследовании и уже существующими метастазами на момент развития анемии. Именно поэтому, с учетом негативного влияния анемии на выживаемость и прогноз, применение ЭПО оправданно.

Н.И. Стуклов: «Эритропоэтины должны назначаться в значительно более широком диапазоне пациентам с анемией без высоких тромботических рисков (не госпитализированным, не находящимся на хирургическом лечении, не имеющим тромботических осложнений и сопутствующей патологии), а также больным с гемоглобином менее 100 г/л и высокими рисками тромботических осложнений (кроме показаний, указанных в инструкции), которым следует назначать антикоагулянтную профилактику (кроме пациентов с высоким риском кровотечений)».

А.В. Снеговой: «Если анемия ограничивает наши возможности по лечению ЗНО, ее нужно корректировать, чтобы не терять потенциал лечения. В рекомендациях стоило бы прописать назначение ЭПО на основании выгоды для пациента».

Г.А. Новиков: «Целесообразно закрепить в клинических рекомендациях позицию о преимущественном назначении ЭПО, нежели проведении гемотрансфузий, проработав доказательную базу».

«Б» — БОЛЬ

Боль в онкологии многолика, она может быть вызвана опухолью и осложнениями ЗНО, паранеопластическим синдромом и астенизацией, а также противоопухолевым лечением (ХТ, лучевой терапией, хирургическим вмешательством). Боль выступает в качестве основного симптома у 20–50 % больных ЗНО и более чем в 80 % случаев негативно влияет на качество жизни пациентов, а также на иммунитет и, соответственно, эффективность лечения.

Г.Р. Абузарова: «Независимо от причины развития боли при ЗНО, не она должна управлять пациентом, а пациент должен управлять болью. Для этого врачу необходимо выстроить грамотную стратегию анальгезии. Лестница обезболивания Всемирной организации здравоохранения с момента ее внедрения в 1986 году перестала быть строгим протоколом и сегодня служит скорее обучающим инструментом, который рекомендуется использовать с учетом достижений современной онкологии и смежных наук».

Основной класс препаратов при лечении умеренного и выраженного болевого синдрома у онкологических пациентов — опиоидные анальгетики. Однако их применение сопряжено с общеизвестными административными и законодательными сложностями, вопросами медицинской и социальной безопасности. Очевидно, что болевой синдром при ЗНО требует разработки и внедрения новых средств для его купирования.

Г.Р. Абузарова: «За анальгезию отвечают μ-рецепторы центральной нервной системы (ЦНС) — воздействие на них соответствующими агонистами оказывает обезболивающий эффект. Активация μ2‑рецепторов приводит к угнетению дыхания, нарушениям со стороны сердечно-сосудистой системы (брадикардия) и подавлению моторики кишечника. Идея разработки высокоизбирательных препаратов, влияющих только на μ1‑рецепторы, высказывалась давно. Еще в 1998 году один из основоположников учения о боли Майкл Ферранте сожалел об отсутствии препаратов, избирательно активирующих только рецепторы μ1 без одновременного влияния на μ2, но выражал надежду, что специфичные агонисты μ1‑рецепторов будут синтезированы впоследствии. Это время настало благодаря успешному скринингу пептидов на предмет поиска высокоспецифичных агонистов μ1‑опиоидных рецепторов, который проводился в нашей стране с 2004 года. В результате в 2006 году выбор остановился на тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицинамиде, признанном наиболее перспективным тетрапептидом для дальнейших исследований и разработки лекарственного препарата Тафалгин». Молекула Тафалгина активирует антиноцицептивную систему путем инициации торможения в кальциевых каналах N-типа. Препарат нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на разных уровнях ЦНС, а также изменяет интенсивность восприятия боли, воздействуя на высшие отделы головного мозга. Благодаря высокоизбирательному специфичному сродству к μ1‑опиоидным рецепторам взаимодействие с δ-рецепторами у Тафалгина на 3 порядка ниже, чем с μ-опиоидными рецепторами, а с остальными рецепторами взаимодействие не определяется. Препарат не накапливается в организме и не нарушает естественного процесса десенсибилизации и восстановления рецепторов после активации, не вызывает развития толерантности к его обезболивающему действию при повторных введениях. За время изучения и применения Тафалгина накоплены данные, подтверждающие эффективность и безопасность препарата. Были проведены доклинические исследования с включением различных лабораторных животных. Результаты клинических исследований I, II и III фазы позволили зарегистрировать препарат для применения в лечебной практике. Сейчас проводится пострегистрационное исследование.

Г.Р. Абузарова: «Исследования подтвердили, что Тафалгин позволяет снижать и удерживать болевой синдром у пациентов на уровне, совместимом с качественной жизнью, т. е. менее 3 баллов по числовой рейтинговой шкале (NRS). Тафалгин контролировал болевые ощущения (БО) так же хорошо, как и морфин, выраженность БО между соответствующими группами пациентов не различалась при более низкой частоте развития нежелательных явлений (НЯ) на фоне применения Тафалгина. Получавшим Тафалгин не потребовались ни увеличение дозы препарата, ни перевод на морфин, т.к. Тафалгин обеспечивал надлежащую степень обезболивания и хорошо переносился всеми больными. После прохождения этапа подбора дозы ни у одного пациента, получавшего Тафалгин, не было прорывной боли». Тафалгин может применяться для лечения выраженной и умеренной боли, в том числе при ЗНО, у пациентов с длительным прогнозом жизни. Его назначают, чтобы избежать физического и психологического привыкания и воздействия на трансформацию химиотерапевтических средств в печени и почках. Препарат может стать решением проблемы обезболивания при недостаточной эффективности и непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), опиоидных анальгетиков, в том числе в трансдермальных системах доставки, а также у пациентов с орофациальной болью (мукозит, ЗНО ротоглотки и др.) при невозможности принимать пероральные анальгетики.

Г.Р. Абузарова: «В июле прошлого года Тафалгин был зарегистрирован и появился в аптеках. Поскольку препарат отнесен к фармакотерапевтической группе прочих анальгетиков и антипиретиков, отпускается он по обычному рецепту формы 107–1/у. Подкожный способ введения обеспечивает скорость наступления эффекта, возможность применения у пациентов, испытывающих сложности с пероральным приемом препаратов, с опухолями головы и шеи, после оперативных вмешательств на ЖКТ. Инвазивная форма в виде инъекций, как и необходимость хранения в холодильнике при температуре 2–8 °C, на практике не становятся проблемами для пациентов».

Г.А. Новиков: «Оплачивать Тафалгин можно через систему обязательного медицинского страхования (ОМС), если препарат назначается решением врачебной комиссии». Тафалгин в дозе 4 мг может применяться подкожно 2–3 раза в сутки у пациентов с выраженным болевым синдромом (в том числе получающих противоопухолевое лечение), которым требуется избежать риска эйфорического действия, привыкания и др.

В завершение дискуссии участники актуализировали ключевые сообщения мероприятия.

А.В. Снеговой: «Анемия — важный предиктивный биомаркер при солидных новообразованиях. Ее коррекция — существенный фактор возможности лечения и сохранения качества жизни пациентов».

Н.И. Стуклов: «Решение проблем сопроводительной терапии откроет огромные перспективы в онкологии. Считаю необходимым создать рабочую группу по внесению изменений в соответствующие клинические рекомендации».

Г.Р. Абузарова: «Мы должны работать так, чтобы не боль управляла пациентом, а пациент болью».

Г.А. Новиков: «Мы получили новые инструменты для оптимизации сопутствующей терапии в онкологии. Сейчас нужно детализировать некоторые аспекты их применения и правильно позиционировать на всех этапах оказания помощи пациентам».

И.Б. Кононенко: «Без решения вопросов поддерживающей терапии вылечить онкологического пациента просто невозможно».

Т.Ю. Семиглазова: «Только рассматривая состояние пациента в комплексе, мы можем назначить правильное лечение. Очень важно, что расширение нашего арсенала происходит благодаря отечественным препаратам».

                                                                                                                                                               Екатерина Демьяновская, к.м.н.

                                                                                                                                                    Список литературы находится в редакции