Участники клинических исследований отбираются в строгом соответствии определенным критериям, едва ли сопоставимым с условиями реальной практики. О взглядах на современную альфа-терапию — в специальном материале УС по данным пострегистрационных наблюдений, отечественного опыта и итогам прошлогодней The Advanced Prostate Cancer Consensus Conference.

Большинство пациентов, имеющих симптомные костные метастазы кастрационно-резистентного рака предстательной железы (КРРПЖ), должны получать терапию хлоридом радия (Ra-223). Так считают 87% экспертов, принявших участие в The Advanced Prostate Cancer Consensus Conference, прошедшей в 2019 г. Ее итоги опубликованы на страницах апрельского выпуска European Urology за этот год.

Изнуряющий болевой синдром

Если бы боль при метастазах КРРПЖ было принято описывать в вербальной форме, а не абстрактными суммами субъективных баллов, то, вероятно, необходимость начала лечения до появления симптомов не подвергалась бы сомнению. Сейчас назначение альфа-терапии до возникновения боли — экспертное решение, не подкрепленное рекомендациями профессиональных сообществ. Обоснованием этого является регистрационное исследование, в которое были включены пациенты с симптомными метастатическими поражениями костей.

По данным протокола ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer), хлорид Ra-223 (Альфарадин, Ксофиго^®) достоверно улучшает общую выживаемость (ОВ) при метастатическом КРРПЖ (мКРРПЖ) на 3,6 мес. (14,9 относительно 11,3 мес. в группах, получавших препарат и плацебо соответственно). Преимущества по этому показателю были выявлены для всех категорий исследуемых (за исключением участников со статусом ECOG >2) при наличии <6 метастазов, а также в подгруппе больных с тотальным поражением скелета. По сравнению с плацебо хлорид радия достоверно увеличивал ОВ у 57% из числа прежде прошедших лечение доцетакселом: 14,4 против 11,3 мес. В отношении хемонаивных лиц отмечены еще более показательные результаты назначения Ra-223: медиана общей выживаемости составила 16,1 мес. против 11,5 среди предлеченных.

В соответствии с этим большинство рекомендаций рассматривают хлорид Ra-223 как терапевтический резерв для пациентов с симптомными костными метастазами КРРПЖ. К настоящему времени данная установка не изменилась; в ходе The Advanced Prostate Cancer Consensus Conference подобные вопросы не поднимались. Однако препарат увеличивает ОВ как при минимальных клинических проявлениях, так и при интенсивном болевом синдроме, что продемонстрировано в регистрационном исследовании. Протоколы же реальной клинической практики предполагают возможность и целесообразность применения хлорида радия до появления боли.

"Участники клинических испытаний проходят очень строгий отбор по многим критериям, и зачастую наши пациенты не соответствуют профилю, в соответствии с которым проводится то или иное исследование, — поясняет проф. Б.Я. Алексеев. — Ценность таких протоколов, как FLATIRON, PARABO, iEAP, REASSURE и ERA-223, в том, что они максимально приближены к практическим условиям. В них входили и пациенты с безболевым течением мКРРПЖ".

iEAP — одно из крупнейших исследований реальной клинической практики (фаза IIIb, 708 человек), очень схожее по дизайну с ALSYMPCA. В протокол были включены пациенты с >2 костными метастазами (без висцеральных поражений), однако допускалось присутствие единичных некрупных метастазов в лимфоузлах. Первичной точкой были безопасность и значение ОВ. По завершении проводился субанализ в зависимости от предшествующего лечения, статуса ECOG, уровня гемоглобина, щелочной фосфатазы (ЩФ) и наличия болей.

"Общая выживаемость в ходе iEAP оказалась не ниже, чем в регистрационном исследовании — 16 месяцев, — обращает внимание проф. Б.Я. Алексеев. — Также был увеличен период до роста уровня ЩФ, повышение которой всегда сопряжено с прогрессией костных метастазов. Наибольшие преимущества имели место в группе пациентов с ECOG 0 и отсутствием болевого синдрома".

Отмеченный выше консенсус не затрагивает тему применения хлорида Ra-223 до появления оссалгий. Консенсусное мнение (87%) было достигнуто относительно того, что пациентам с симптомными костными метастазами КРРПЖ в обязательном порядке показана альфа-терапия. Однако в рамках профессиональных симпозиумов положение о том, что назначение хлорида радия может и даже должно быть выполнено в безболевой период, обсуждается регулярно. Вероятно, эта проблема может быть решена на следующей конференции The Advanced Prostate Cancer Consensus, которая состоится в 2021 г.

Ограничения без поддержки

Две трети экспертов, принявших участие в выработке консенсусного мнения, не поддерживают ограничения Европейского агентства лекарственных средств (European Medicines Agency, EMA), согласно которым Ra-223 должен применяться в случае, если пациент получил >2 предшествующих линий терапий мКРРПЖ. Такая позиция организации была связана с протоколом ERA-223, досрочно завершенным в ноябре 2017 г. по причине увеличившейся частоты переломов среди получавших абиратерона ацетат в комбинации с хлоридом радия и, соответственно, возможного снижения ОВ. Он почти сразу подвергся критике со стороны научного сообщества: перемещение радиофармпрепарата (РФП) в 3 линию значительно сужает окно возможностей. "Костные метастазы, как правило, появляются раньше висцеральных, являющихся противопоказанием к альфа-терапии", — подчеркивает Б.Я. Алексеев.

Впоследствии эксперты детально проанализировали полученные результаты, отметив необходимость использования остеомодифицирующих агентов (ОМА) — деносумаба, золедроновой кислоты. В настоящее время, согласно промежуточным данным исследования PEACE-III, отмечается, что при добавлении к терапевтической схеме ОМА риск переломов стремится к нулю. ERA-223 утрачивает свою актуальность, и в ряде стран (Япония, США, Англия, Швейцария, Россия и др.) подобных ограничений для применения хлорида радия нет. Сегодня результаты этого протокола не должны смущать врачей и служить препятствием к назначению адекватного лечения.

Эффективность

Для максимальной клинической эффективности пациенты должны получить >5 терапевтических доз РФП. Протокол ALSYMPCA свидетельствует о преимуществе по ОВ при прохождении полного курса в сравнении с количеством инъекций от 1 до 4: 17,9 против 6,2 мес. Согласно данным REASSURE, в реальной клинической практике пациентам действительно осуществляется >5 введений препарата.

Однако система отчетности о неблагоприятных событиях Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA; Food and Drug Administration Adverse Events Reporting System, FAERS) утверждает, что лица, сталкивающиеся с нежелательными явлениями, проходят лишь половину курса, необходимого для достижения клинического эффекта и увеличения выживаемости. Причинно-следственные связи при этом не освещены. Тем не менее зафиксировано, что большинство неблагоприятных событий, связанных с применением Ra-223 (60,8%), произошло за пределами США — таковы данные за период с 2013 по 2018 гг.

Отчет не содержит объяснения приведенных фактов. Понятно, что сам РФП имеет благоприятный профиль токсичности; нежелательные явления IV степени тяжести имеют место в исключительно редких случаях. ”Альфа-частицы в 7000 раз тяжелее бета-частиц; за счет этого поражение окружающих структур у них намного более выраженное, но в то же время проходимый ими путь значительно короче, — рассказывает И.А. Зельский. — Если размер клетки 10 мкм, то поражается площадь с окружностью примерно в 10 раз большего диаметра. Для бета-эмиттеров это расстояние больше примерно в 20 раз, с чем и связаны нежелательные явления, наблюдаемые при использовании самария и стронция”.

В контексте этих сведений, вероятно, целесообразно обратить внимание на вопрос отбора пациентов, которым показано назначение хлорида Ra-223. Противопоказания к его применению стандартны: нарастающее ухудшение показателей крови (уровень тромбоцитов <100 тыс. х 10⁹/л, лейкоцитов <2,5 тыс. х 10⁹/л, гемоглобина ниже 90 г/л); прогноз выживания <2 мес.; тяжелая коагулопатия; угроза патологического перелома и компрессии спинного мозга; планируемая миелосупрессивная терапия; быстрое прогрессирование внекостных метастазов. В литературе отмечается, что перед первым введением хлорида Ra-223 абсолютное количество нейтрофилов должно составлять >1,5 х 10⁹/л, а для последующих инъекций необходимо значение >1 х 10⁹/л. Кроме того, нужно убедиться, что у пациента имеются мишени для действия Ra-223 — бластические костные метастазы. Уровень накопления вещества в них значительно выше, чем в литических образованиях, поэтому принципиально важно до начала альфа-терапии подтвердить наличие поражений такой структуры.

"Нередко для диагностики подобных метастазов подходит рентгенологическое исследование, — поясняет И.А. Зельский, — но оно имеет ограничения: в частности, трудности могут возникнуть при локализации очагов в ребрах и костях таза или вследствие феномена суперпозиции тканей.

Этих недостатков лишена компьютерная томография (КТ), позволяющая выявить бластические очаги в любых костях, а также обнаружить метастатические изменения в таких органах, как легкие, плевра, печень, надпочечники. Помимо этого, можно оценить размеры и структуру лимфатических узлов. Основной проблемой для рентгенографии и КТ являются сложности дифференциации бластических поражений и эностозов".

Эностоз — фокус зрелой компактной кости, расположенный среди губчатого вещества. Он представляет собой не опухоль, а локальный дефект ремоделирования в стадии энхондрального формирования кости. Клинических проявлений эностозы не имеют, локализация их может быть любой, включая места преимущественного расположения метастатических очагов — проксимальные отделы длинных трубчатых костей и позвонки. "Независимо от локализации и размера эностозы выглядят одинаково: это гомогенные образования, по плотности аналогичные компактной костной ткани, округлой либо овальной формы, при значительном размере вытянутые по продольной оси кости, — поясняет И.А. Зельский. — Они "вплетаются" в окружающую структуру, за счет чего имеют неровные, "лучистые" контуры в отличие от метастазов с их более "гладкими" очертаниями".

При помощи КТ можно измерять плотность эностоза, что вносит ясность в результаты обследования. "Эностозы имеют большую плотность, чем метастазы. Ряд авторов рекомендуют использовать для их разграничения среднее значение плотности, равное 900 единиц Хаунсфилда. В моей практике максимальные показатели для метастатических очагов достигали отметки 1100 единиц, и я использую эту величину", — подчеркивает И.А. Зельский.

Применение магнитно-резонансной томографии (МРТ) в ходе выявления кандидатов для терапии Ra-223 не имеет широкого распространения, так как стандартные последовательности МРТ не позволяют достоверно охарактеризовать и дифференцировать структурные особенности костных очагов. Не используется для этой цели и технология позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с холином и глюкозой, что обусловлено низкой пролиферативной активностью опухолевых клеток. "В случае ПЭТ-исследования у пациентов с раком предстательной железы используется специальный РФП — простатспецифический мембранный антиген (ПСМА). ПЭТ с ПСМА позволяет при простатической карциноме выявить практически любые опухолевые поражения — не только костные, но и висцеральные, а также локализованные в лимфоузлах вне зависимости от их размеров, — отмечает И.А. Зельский, — однако, к сожалению, на сегодняшний день метод недостаточно распространен и выполняется в ограниченном числе клиник".

Наиболее распространенной визуализационной методикой, позволяющей выявить бластические метастазы, является остеосцинтиграфия. Пациенту вводятся фосфатные комплексы, которые накапливаются в новообразованном остеоиде, окружающем метастатические клетки. Недостатки этого метода — относительно низкая специфичность наряду с невозможностью оценки висцеральных и лимфатических структур. "Ложноположительные результаты могут дать любые процессы, сопровождающиеся оссификацией и обызвествлениями: стрессовые и травматические переломы, фиброзная дисплазия, соответствующие изменения суставных капсул, связок и сухожилий при их воспалении", — говорит И.А. Зельский.

Таким образом, перед назначением Ra-223 для подтверждения бластических метастазов в костях и исключения поражения других органов оптимальным будет сочетание остеосцинтиграфии с КТ грудной клетки и туловища либо выполнение ПЭТ с ПСМА.

Заключение

В текущем году Европейская ассоциация урологов (EAU) обновила рекомендации по лечению рака предстательной железы, указав, что для пациентов с мКРРПЖ должны использоваться препараты, повышающие ОВ. Это абиратерона ацетат, доцетаксел, кабазитаксел, хлорид Ra-223 (Ксофиго^®), сипулейцел-Т (Provenge^®*, Dendreon^®*) и энзалутамид.

В данном контексте использование бета-эмиттеров следует признать неправомочным. "Кандидатом для применения бета-излучения может быть очень ограниченный круг пациентов с выраженным болевым синдромом, которые получили все варианты лечения и не имеют противопоказаний к его назначению, — отмечает проф. Б.Я. Алексеев. — Соответственно, мы практически не можем использовать это лечебное направление. Многие регионы уже накопили собственный опыт альфа-терапии, и нужно сделать все возможное, чтобы география его распространения, равно как и доступности методики, расширялась".

*Препараты не зарегистрированы в РФ