Россия присоединяется к PRONOUNCE — исследованию, призванному оценить эффективность и безопасность андрогенной депривационной терапии у пациентов с кардиологически осложненным анамнезом. О том, как не превратить андрогенную депривацию в кардиологическую, УС рассказал эксперт, ставший инициатором участия россиян в клиническом исследовании.

К настоящему времени 10 клиник из разных регионов РФ стали центрами набора пациентов для участия в исследовании PRONOUNCE (A Trial Comparing Cardiovascular Safety of Degarelix Versus Leuprolide in Patients With Advanced Prostate Cancer and Cardiovascular Disease). 

В протокол могут быть включены пациенты, требующие назначения андрогенной депривационной терапии (АДТ) и имеющие предшествующую историю кардиологических заболеваний. Как отмечается на ресурсе https://clinicaltrials.gov, критериями исключения станут острое кардиологическое состояние за предшествующий включению в исследование 30-дневный период и проведение гормональной терапии по поводу рака предстательной железы (РПЖ) в случае, если она не была завершена по меньшей мере за 12 месяцев до начала исследования. 

Первичной конечной точкой определено появление комплексного неблагоприятного сердечно-сосудистого осложнения (НССО; Composite Major Adverse Cardiovascular Event, MACE), охарактеризованного как нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт. Кроме того, запланирован учет по другим нежелательным кардиоваскулярным событиям. 

Критерии набора и протокол наблюдения за пациентами довольно сложны и требуют участия не только онкоурологов, но и кардиологов. Поэтому в центрах, ведущих набор пациентов, будут объединены междисциплинарные усилия.

Связь с ССЗ 

«Важно осознавать взаимосвязь андрогендепривационной терапии и сердечно-сосудистых осложнений, так как многие из факторов риска самого рака простаты (возраст, курение, характер питания и ожирение) являются таковыми и в отношении сердечно-сосудистых осложнений, в связи с чем оценивать вклад противоопухолевой гормональной терапии в их развитие и установить ее прямое влияние на сердце довольно сложно», — отмечают C. Melloni и M. T. Roe в статье, опубликованной в нынешнем году и посвященной вопросам кардиальных осложнений у пациентов с РПЖ [1]. 

Необходимость проведения PRONOUNCE стала очевидной в 2013 году — после объявления на конгрессе EAU данных ретроспективного анализа, продемонстрировавшего меньшую кардиотоксичность единственного антагониста ЛГРГ, предназначенного для АДТ при метастатическом РПЖ [2]. Анализ был проведен по совокупности данных 6 проспективных сравнительных исследований, в которых более 2300 мужчин получали лечение антагонистом ЛГРГ (дегареликс, n=1491) или его агонистом (гозерелин, n=458; леупролид, n=379). Обе группы были сходными по начальным характеристикам, наличию в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и связанным с ними параметрам (прием статинов, повышенное артериальное давление, сахарный диабет, уровень холестерина выше 6,2 ммоль / л и т. д.). Тогда было замечено, что на протяжении первого года терапии риск НССО или смерти у получавших дегареликс достоверно ниже по сравнению с пациентами, получавшими агонист ЛГРГ (p=0,0066). 

Прежде, в 2010 году, Управление США по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) обязало производителей агонистов ЛГРГ внести предупреждение об увеличении риска сахарного диабета и сердечно-сосудистых осложнений при проведении АДТ [3]. 

«Мы хотим поставить наконец точку в вопросе о том, действительно ли агонисты ЛГРГ увеличивают у пациентов с РПЖ риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений, и если таковые имеются, то будет ли их частота снижена при применении препарата-антагониста», — отметила в интервью каналу OncLive д-р Pei-Chun McGregor, кардиоонколог и директор отделения амбулаторной кардиологии VA Boston Healthcare System, одна из ключевых фигур в PRONOUNCE. 

Справедливости ради надо заметить, что проблема кардиотоксичности препаратов андрогенной депривации входила в научную повестку с момента появления самой концепции гормонального манипулирования онкологическим процессом в предстательной железе. Так, эстрогены были исключены из практики именно по этой причине: они снижали опухолево-специфичную смертность, но негативно влияли на общую продолжительность жизни за счет риска сердечно-сосудистых осложнений [4]. А в 2006 году Keating N. L. с соавт. описали увеличение распространенности сахарного диабета, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти среди 36 % мужчин, получавших агонисты ЛГРГ [5]. Последующие работы и анализы были менее масштабны, но в них также подтвердилась намеченная тенденция — правда, только в группе пациентов с осложненным кардиологическим анамнезом [6, 7]. 

На протяжении как минимум последних 10 лет наблюдается увеличение распространенности ССЗ уже в первые 6 месяцев использования агонистов ЛГРГ [8]. С 2009 года отмечается, что одной из основных причин смертности больных с распространенным РПЖ являются кардиологические осложнения [9]. Ранее предполагалось, что подобная тенденция связана с метаболическим синдромом, увеличением индекса массы тела и объема жировой ткани. Однако эти изменения оказались не столь стремительными, как появление ССЗ. 

«Риск выходит за рамки вопроса применения агонистов ЛГРГ, абиратерон и энзалутамид тоже влияют на сердечно-сосудистую систему. Они значительно повышают частоту гипертонии после начала лечения, а абиратерон повышает риск кардиальной токсичности», — подчеркнули W. C. Meijers и E. Jahangir в публикации от имени American College of Cardiology [10].

Оптимизация риска

Андрогенная депривация имеет следствием изменения метаболических процессов, включая повышение в крови уровней инсулина и холестерина, дисбаланс в химическом составе тела с увеличением количества жира и уменьшением мышечной массы, что может привести к развитию ССЗ. В связи с этим American Heart Association, American Cancer Society и American Urologic Association с 2010 года рекомендуют модификацию факторов риска с помощью гиполипидемической, антигипертензивной, глюкозоснижающей и антиагрегантной терапии, признавая потенциальный риск сердечно-сосудистых осложнений при прохождении АДТ [11]. 

В случае известных неблагоприятных воздействий важна оптимизация факторов риска. В 2016 году Santos M. и соавт. предложили использовать для помощи пациенту метод ABCDE: A — Awareness of aspirin, B — Blood Pressure, C — Cholesterol and Cigarettes, D — Diet and Diabetes, E — Exercise. Согласно предложенной системе, уже в первое посещение необходимо оговорить риски андрогенной депривационной терапии и возможности их модулирования. Пациент должен быть осведомлен о роли ацетилсалициловой кислоты в предупреждении кардиальных осложнений, необходимости контролировать артериальное давление и уровень холестерина, а также получить рекомендации прекратить курение и соблюдать правила здорового образа жизни. При этом контроль сахарного диабета и регулярные физические упражнения американские и европейские специалисты приравнивают по значимости к регулярному мониторингу интервала QTc на электрокардиограмме. 

Необходимо посещать кардиолога/онкокардиолога каждые полгода, отмечают W. C. Meijers и Е. Jahangir; тем же из мужчин, кто принимает абиратерона ацетат или энзалутамид, обязательно следует рекомендовать еще более тщательно контролировать артериальное давление и наблюдаться кардиологом. 

Европейскими и американскими онкологами уже разрабатываются методики физических упражнений для таких больных. Как подчеркнуто в статье Freedland S. J. и соавт., опубликованной в текущем году, даже кратковременная регулярная ходьба (свыше 30 минут ежедневно) в сочетании с низкоуглеводной диетой может противодействовать метаболическим нарушениям, наблюдаемым при АДТ [11]. Отмеченные немедикаментозные воздействия снижают инсулинорезистентность, способствуют нормализации углеводного обмена и уменьшению избыточной массы тела. И даже учитывая отсутствие прямого влияния этих мероприятий на величину простат-специфического антигена (ПСА), все равно их стоит считать необходимым компонентом комплекса мер по увеличению продолжительности жизни и сохранению ее высокого качества.

Без диалога 

Есть ли диалог между пациентом и врачом? К сожалению, часто ответ на этот вопрос отрицательный — и не только в России. В статье, опубликованной в World Journal of Urology от этого года, A. Merseburger и соавт. отмечают, что ни кардиологически здоровые пациенты, ни даже те, кто имеет в анамнезе неблагоприятные сердечно-сосудистые события или заболевания, в большинстве случаев не осведомлены о кардиологических рисках, связанных с противоопухолевым лечением [12]. Из более чем 400 пациентов 83 % имели повышенный риск кардиальных осложнений и лишь 8 % были предупреждены о возможном неблагоприятном влиянии гормональной терапии на сердечно-сосудистые события. 

Показательно, что при наличии кардиологических рисков долгое время не было существенных изменений в лечебных подходах. При появлении же соответствующего запроса четверть пациентов оценили проблемы с сердцем как наиболее важные факторы риска. Среди тех, кто последовал рекомендациям по модификации образа жизни, 45 % сообщили об улучшении общего самочувствия. Соблюдение диеты стало самой популярной мерой.

Оценить объективную ситуацию в России в силу ряда причин сложно. Однако, имея как медикаментозные, так и немедикаментозные инструменты влияния на смертность от ССЗ среди пациентов с РПЖ, необходимо принять меры, которые позволили бы полноценно использовать этот обширный инструментарий.

Сохраняя сердце. Меньшая кардиотоксичность дегареликса по сравнению с агонистами ЛГРГ подтверждена в первом проспективном исследовании.

D. Margel и соавт. подтвердили данные о меньшей кардиотоксичности дегареликса в сравнении с агонистами ЛГРГ. Летом 2019 г. они опубликовали результаты первого рандомизированного исследования: в течение года пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями получали агонисты ЛГРГ (41 человек) или дегареликс (39 человек). Среди 20 % получавших агонист ЛГРГ были отмечены тяжелые кардиальные и цереброваскулярные события, в том числе 2 смерти. У исследуемых в группе дегареликса такие осложнения наблюдались в 3 % случаев.
Выводы P.C. Albertsen и соавт, сделанные по результатам рандомизированного анализа: вероятнее всего, у пациентов с метастатическим раком предстательной железы и отягощенным кардиологическим анамнезом выбор метода андрогенной депривационной терапии может по-разному влиять на продолжительность жизни.