Аутовоспалительные заболевания (АВЗ) — это гетерогенная группа редких, в основном генетически детерминированных, заболеваний, обусловленных дисрегуляцией врожденного звена иммунитета, лихорадкой и клиническими признаками системного воспаления. Тяжелые формы заболевания, как правило, манифестируют в младенчестве, более легкие могут дебютировать во взрослом возрасте.

АВЗ условно могут быть разделены на две большие группы: моногенные заболевания, в основе которых лежит доказанный молекулярно-генетический дефект, и мультифакториальные формы, которые являются совокупностью определенных клинических и лабораторных признаков без доказанных генетических дефектов (табл. 1).

ИНФЛАММАСОМАПАТИИ 

Инфламмасомапатии — представлены группой заболеваний, в основе которых лежит дефект рецептора врожденного иммунитета белка NLRP3 — криопирина. Мутация в гене NLRP3 вызывает криопирин-ассоциированный периодический синдром (CAPS) в одной из 3 форм: наиболее легкая — семейная холодовая крапивница (FCAS, Familial Cold Autoinflammatory Syndrome), среднетяжелая форма — синдром Макла — Веллса (MWS, Muckle-Wells syndrome) и наиболее тяжелая форма — младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (CINCA / NOMID, Chronic Infantile Neurologic, Cutaneous and Arthritis / Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease). 

Для клинической картины всех типов CAPS характерно наличие уртикарной сыпи и эпизодов лихорадки, однако выраженность симптомов зависит от формы заболевания. При FCAS лихорадка может быть не выражена, клинические признаки реализуются зачастую после воздействия холода и проявляются в виде конъюнктивита, сыпи и артралгий (рис. 1). Для MWS характерно наличие периодических эпизодов лихорадки, уртикарной сыпи, артралгии, лимфаденопатии, гепатоспленомегалии (рис. 2). При самой тяжелой форме синдрома — CINCA / NOMID — лихорадка и высыпания носят постоянный характер, кроме того, для этого вида заболеваний характерны поражение центральной нервной системы с развитием менингоэнцефалита, гидроцефалии, поражение глаз в виде увеита и васкулита глазного дна (рис. 3). У всех больных развивается амилоидоз внутренних органов, в первую очередь почек, с развитием прогрессирующей полиорганной недостаточности. Для всех форм CAPS характерными являются нейтрофильный лейкоцитоз, повышение СОЭ, СРБ, сывороточного амилоида А. Для MWS и CINCA / NOMID характерно наличие нейтрофильного цитоза в ликворе. 

Наиболее хорошо изученным и давно известным заболеванием из группы АВЗ является семейная средиземноморская лихорадка (FMF, Familial Mediterranean fever), развитие которой связано с наличием мутаций в гене MEFV, кодирующем пирин, имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Для FMF характерно наличие периодических атак, сопровождающихся лихорадкой, артралгиями, миалгиями, также наличие серозитов, чем обусловлены жалобы пациентов на боли в груди и абдоминальные боли. 

Для другого заболевания — пирин-ассоциированного аутовоспалительного синдрома с нейтрофильным дерматозом (PAAND, Pyrin-Associated Autoinflammation with Neutrophilic Dermatosis) характерен аутосомно-доминантный тип наследования. В клинической картине отмечаются нейтрофильный дерматоз с образованием обширных кожных дефектов, периодическая лихорадка, артралгии, миалгии и проявления миозита. 

Синдром дефицита мевалонаткиназы (MKD) имеет 2 формы: синдром гипериммуноглобулинемии D (HIDS, hyperimmunoglobulinemia D syndrome) и более тяжелую форму — мевалоновую ацидурию. Развитие синдрома обусловлено мутациями в гене MVK, кодирующем мевалонаткиназу, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Для данного заболевания характерны периодические лихорадки, сыпь, энтероколит, афтозный стоматит, лимфопролиферативный синдром (рис. 4). Во время приступа в крови отмечаются лейкоцитоз, повышение СОЭ, СРБ, сывороточного амилоида А. Для тяжелой формы заболевания характерно повышение мевалоновой кислоты в моче во время приступа.

TNF-ассоциированный периодический синдром (TRAPS) развивается в результате мутации в гене рецептора ФНО-α — TNFRSF1A, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Мутантный рецептор накапливается внутри клетки, и это приводит к увеличению синтеза провоспалительных цитокинов вследствие активации синтеза активных радикалов кислорода и / или непосредственной активации инфламмасомы. Для TRAPS характерны периодические лихорадки, сыпь, артрит / артралгии, боли в мышцах, периорбитальные отеки (рис. 5). Во время приступа в крови лейкоцитоз, повышение СОЭ, СРБ, сывороточного амилоида А. 

NLRP1-ассоциированный аутовоспалительный синдром с артритом и дискератозом (NAIAD) — это заболевание, обусловленное мутацией в гене NLRP1, наследуемое по аутосомно-доминантному типу. Для данного синдрома характерны наличие дискератоза, алопеции, помутнение роговицы, а также умеренная системная воспалительная активность в виде нерегулярных эпизодов лихорадок и артрита (рис. 6). 

Лечение инфламмасомапатий в основном симптоматическое, в лучшем случае — антицитокиновое. Для FMF препаратом первой линии является колхицин, в случае резистентности показана терапия ингибитором ИЛ-1. У пациентов с MKD и CAPS (MWS, CINCA / NOMID) также используется терапия 

МОНОГЕННЫЕ ИНТЕРФЕРОНОПАТИИ I ТИПА 

Синдром Айкарди — Гутьерес (AGS) — это полигенное заболевание, связанное с дефектами 7 генов (TREX1, RNASEH2B, RNASEH2C, RNASEH2A, SANHD, ADAR, IFIH1), мутации в которых приводят к развитию данной патологии, что позволяет выделять 7 типов заболевания. AGS чаще всего наследуется по аутосомно-рецессивному типу; в некоторых случаях заболевание может наследоваться по аутосомно- доминантному варианту. Для AGS характерны энцефалопатия, мышечная дистония, кальцификация базальных ганглиев в веществе головного мозга, лихорадка, повышение острофазовых маркеров крови, цитопения, повышение уровня интерферона α в спинномозговой жидкости. 

Синдром Синглтона — Мертена (SMS) — это редкое аутосомно-доминантное заболевание, в основе которого лежит мутация в генах IFIH1, DDX58. В клинической картине — кардиоваскулярные заболевания с кальцификацией аорты, остеопоретические проявления, зубные и скелетные аномалии, псориатическое поражение кожи. 

При протеасом-ассоциированных синдромах (PRAAS) наблюдается нарушение функции системы «протеасома — иммунопротеасома», продукты деградации белков накапливаются в клетке и дополнительно помечаются убиквитином. Накопление полиубиквитинированных белков усугубляет клеточный стресс и способствует продукции IFN I типа. Для PRAAS характерны эритематозное поражение кожи, панникулит, липодистрофия, артриты, миалгия, гепатомегалия, спленомегалия, кальцификация базальных ганглиев в веществе головного мозга, лихорадка, повышение острофазовых маркеров крови (рис. 7). 

SAVI — аутосомно-доминантное заболевание с мутацией в гене TMEM173, кодирующем стимулятор генов интерферона (STING — stimulator of interferon genes), приводящее к аномальному усилению активности белка. Для SAVI характерны васкулопатия с формированием гангрены, некрозов, эритематозная сыпь, интерстициальная болезнь легких, артралгия, лихорадка (рис. 8). Лечение интерферонопатий I типа проводится с использованием ингибиторов JAK-киназы. 

РЕЛОПАТИИ 

Релопатии — группа генетических расстройств, инициируемых при контакте лиганда с TNFR1, что способствует избыточной продукции основных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО). Примером подобных расстройств служит синдром гаплонедостаточности белка А20 (HA20) — аутосомно- доминантное заболевание с мутацией в гене TNFAIP3. Для HA20 характерны рецидивирующий стоматит, язвы гениталий; кожный, суставной синдром, колит, лихорадка, повышение острофазовых белков крови, положительный титр аутоантител. Терапевтический эффект получен на фоне антицитокиновой терапии ингибиторами ФНО, ИЛ-6, ИЛ-1 или с помощью трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). 

Наиболее частым неклассифицируемым моногенным заболеванием является дефицит ADA2 (DADA2) — аутосомно-рецессивное заболевание, причина которого в мутации гена CECR1. Болезнь имеет три формы клинических проявлений: сосудистую, гематологическую и иммунодефицит. Сосудистый фенотип выражается в васкулите, лихорадке, неврологических, кожных проявлениях, а также инсультах. Анти-ФНО-терапия является терапией выбора для пациентов с сосудистым фенотипом DADA2. Иммунологические проявления DADA2 имеют гуморальный тип и напоминают общую вариабельную иммунную недостаточность. Лечение основано на внутривенном введении иммуноглобулина в случае рецидивирующих инфекций. Гематологические признаки DADA2 являются третьим основным проявлением. Часто встречаются цитопении, особенно анемия и лейкопения. Единственным эффективным видом лечения гематологического варианта DADA2 является ТГСК. 

МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ 

Наиболее известным вариантом мультифакториального заболевания является синдром Маршалла (PFAPA). Клинические проявления синдрома PFAPA заключаются в периодических лихорадках с симптомами поражения верхних отделов респираторного тракта, с началом заболевания в раннем возрасте (рис. 9). В гемограмме часто отмечаются лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом, повышение СОЭ. Для купирования приступа применяются глюкокортикостероиды (ГКС), а радикальным способом лечения является тонзиллэктомия. 

Хронический небактериальный остеомиелит (CNO) — другая частая форма мультифакториальных АВЗ, характеризуется рецидивирующими очагами костной деструкции, чаще в метафизах длинных трубчатых костей (рис. 10). Патогенез связан с недостаточностью выработки ИЛ-10, нарушением цитокинового баланса, гиперпродукцией ФНО, ИЛ-6. Лечение CNO включает в себя НПВП, ГКС, сульфасалазин, метотрексат, ингибиторы ФНО и бисфосфонаты.

Таким образом, аутовоспалительные заболевания являются новой группой болезней иммунной системы. Имеющиеся в настоящее время возможности позволяют верифицировать диагнозы, открывать новые горизонты патогенеза и подбирать соответствующую таргетную терапию с достижением состояния ремиссии. То, что не так давно носило названия «лихорадка неясного генеза», «атипичное заболевание соединительной ткани», «недифференцированное воспалительное заболевание кишечника» и другие размытые диагнозы, приобретает определенное очертание, соответствующий прогноз и возможность планирования своего будущего и будущего своей семьи. Диагностика, а также лечение пациентов с АВЗ должны иметь комплексный подход, что и является мультидисциплинарной задачей большого числа специалистов: педиатра, ревматолога, иммунолога, невролога, ортопеда, ЛОР- врача, офтальмолога, генетика, реабилитолога и врачей многих других специальностей. 

Список литературы находится в редакции