Болезнь Иценко — Кушинга: новая эра медикаментозной терапии!

— Что такое эндогенный гиперкортицизм? 

— Это симптомокомплекс клинических проявлений, отражающий избыточную секрецию кортизола либо опухолью надпочечника, либо интактным надпочечником при его вторичной стимуляции адренокортикотропным гормоном (АКТГ) вследствие аденомы гипофиза или АКТГ-секретирующей опухоли другой локализации. Данный симтомокомплекс включает проявления таких патологий, как ожирение, артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), остеопороз и др. Вот почему таких больных может успешно лечить только мультидисциплинарная бригада врачей. 

В 80–85 % случаев причиной ЭГ является болезнь Иценко—Кушинга (БИК), вызванная аденомой гипофиза с гиперсекрецией АКТГ, стимулирующего кору надпочечников, что запускает непрерывный синтез кортизола. 

В 10–20 % случаев источник ЭГ кроется в самих надпочечниках, при этом кортизол продуцируется доброкачественными (кортикостерома) или злокачественными (аденокарцинома) опухолями их коры. 

В 5–10 % случаев причиной ЭГ служит АКТГ-эктопированный синдром (ЭС), когда АКТГ продуцируется эктопической опухолью. Симптомы ЭГ — те же, даже ярче, и отличаются они своими специфическими компонентами в зависимости от источника продукции АКТГ. 

Если при БИК избыточная секреция АКТГ происходит из-за доброкачественной опухоли гипофиза, то при ЭС источником такой гиперпродукции становятся карциноидные опухоли внегипофизарной локализации. Это медуллярный рак щитовидной железы, рак клеток островков Лангерганса, рак яичников, яичек, легких, мочевого пузыря и так далее. 

— Насколько распространена эта патология в Москве? 

— Суммарная заболеваемость БИК составляет 2–6 случаев на 1 млн москвичей, а распространенность — около 18,2 больных на 1 млн населения. Эти цифры сопоставимы со статистикой развитых стран, хотя распространенность должна быть выше. 

— Наверное, патологии, которые объединяет ЭГ, непросто распознать под маской неспецифических симптомов? 

— Это так, но все же уточню, что у 50–60 % больных с ЭГ обнаруживаются такие специфические симптомы, как лунообразное лицо, стрии багрового цвета, жировые отложения на шее и затылке и т.д. Хотя не менее распространены и неспецифические симптомы. В 60–80 % случаев врач видит гипертензию, гипергликемию, малотравматические переломы, отеки, общее ожирение. Вот почему большинство больных ЭГ долго и малоуспешно лечатся у врачей других специальностей, пока приходят к эндокринологу, что приводит к задержке постановки диагноза на несколько лет. 

— Какие жизнеугрожающие и трудные для лечения заболевания развиваются вследствие ЭГ? 

— Назову некоторые из них. Это неконтролируемая АГ, приводящая к фатальным сердечно-сосудистым катастрофам, длительно декомпенсированный СД на фоне ЭГ, который также способствует прогрессированию сердечно-сосудистых заболеваний. Из наиболее фатальных осложнений для наших пациентов очень опасен тромбоэмболический синдром на фоне коагулопатии с возможной массивной тромбоэмболией легочной артерии. Кроме того, всегда следует помнить, что на фоне хронической иммунодепрессии больные ЭГ подвержены высокому риску инфекционных заболеваний и сепсиса. 

— Какие же «красные флажки» должны послужить поводом для направления пациента к эндокринологу с целью исключения ЭГ? 

— Такие «флажки» описаны в клинических рекомендациях следующим образом: 

• это молодые люди с неспецифическими для их возраста заболеваниями и симптомами, в том числе с тяжелым ожирением и некомпенсированным СД, остеопорозом, случайными низкотравматичными переломами, неконтролируемой АГ;

• пациенты любого возраста, у которых эти социально значимые заболевания трудно поддаются лечению;

• женщины с гирсутизмом;

• дети с ожирением и задержкой роста;

• пациенты с выявленными изменениями надпочечников при проведении КТ;

• больные стак называемой ярко выраженной фенотипической картиной ЭГ, проявляющейся вышеупомянутыми специфическими симптомами. 

— Какая диагностика доступна в поликлинике для подтверждения ЭГ у пациента? 

— Для первичной диагностики ЭГ определяют свободный кортизол в суточной моче и кортизол в слюне в 23 часа, проводят ночной дексаметазоновый тест. При трех положительных лабораторных результатах, подтверждающих подозрения врача, и выявлении очага гормонопродукции путем инструментальных методов обследования пациент должен быть направлен в специализированное учреждение для решения вопроса о радикальном методе лечения. Золотым стандартом и терапией первой линии БИК является трансназальная аденомэктомия. Предпочтение операции отдается без оглядки на стаж заболевания, а проводится она с согласия пациента. Части больных ЭГ (не достигшим радикального эффекта от нейрохирургического лечения) в качестве второй линии те - рапии подключают стереотаксическую радиохирургию. 

— Что это за операции и кто их в Москве проводит? 

— При БИК выполняется нейрохирургическое вмешательство на гипофизе — транссфеноидальная аденомэктомия. Проводится удаление аденомы. Подобные операции должны производиться только тем хирургом, который выполняет не менее 50–55 таких вмешательств в год. Московский пациент может обратиться в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского или в федеральные учреждения Минздрава России—НМИЦ эндокринологии или НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 

При обнаружении опухоли надпочечника, когда, например, в развитии ЭГ виновата кортикостерома (опухоль коркового слоя), проводится односторонняя адреналэктомия. Ее выполняет хирург-эндокринолог или обычный хирург с опытом адреналэктомии. В столице такие операции делают в отделениях эндокринной хирургии городских клинических больниц имени Ф.И.Иноземцева, В.В. Вересаева, С.П. Боткина и В.М. Буянова. 

Если же ставится диагноз «адренокортикальный рак» или определяется очаг АКТГ-эктопии, пациента оперирует хирургонколог. Если опухоль нашли в легких—это будет торакальный хирург, если в поджелудочной железе — абдоминальный и так далее. 

— Как долго в среднем москвич с ЭГ ждет своего диагноза? 

— Примерно до 2018 года ожидание диагноза для столичного пациента с гиперкортицизмом составляло 6–8 лет. Сегодня этот срок сократился до 2,5–3 лет в среднем. Молодым пациентам диагноз устанавливается в течение плюс-минус двух-трех месяцев. Мы гордимся этим достижением нашей эндокринологической службы. Примерно столько же времени ждет своего диагноза больной и в европейских странах. 

— Насколько быстро прогрессирует ЭГ и чем оборачивается для больного опоздание с диагностикой? 

— Все зависит от причины ЭГ. Например, адренокортикальный рак, достаточно агрессивен, быстро метастазирует, обладает высокой метаболической активностью. Соответственно, мы сразу видим развернутую клиническую симптоматику. При выраженной активности патологического процесса и тяжелом ЭГ труднее сохранить контроль над быстро усугубляющимися СД, АГ или остеопорозом. А вот приводящие к БИК аденомы не всегда столь же агрессивны. Ко мне на прием попадали больные, у которых терапевт мог по 10 лет кряду лечить якобы вяло прогрессирующий СД в сочетании с гипертонией и ожирением, а на самом деле у пациента впоследствии подтверждалась болезнь Иценко — Кушинга. 

— Что ждет больных после радикального лечения? 

— Мы всегда надеемся на ремиссию. Наша цель—ремиссия или вторичный гипокортицизм. Чтобы оценить наступление и длительность ремиссии, эндокринологом амбулаторно-поликлинического учреждения или Эндокринологического диспансера в динамическом режиме проводится мониторинг основных лабораторных показателей активности ЭГ. 

К сожалению, у 30–40 % пациентов БИК либо персистирует, либо рецидивирует. Тогда нужно продолжать лечение. Мы уже упоминали о стереотаксической радиохиругии как о второй линии терапии. Однако основным подспорьем в промежутках между различными этапами радикального контроля становятся лекарственные препараты. 

В 2013 году для лечения болезни Иценко — Кушинга в России появился единственный официально зарегистрированный препарат — пасиреотид (Сигнифор). В США и Европе он был зарегистрирован годом раньше. Этот аналог соматостатина обладает хорошим антипролиферативным и антисекреторным эффектом в отношении синтеза АКТГ в гипофизе, что, в свою очередь, тормозит выработку кортизола в надпочечниках. 

— А как же лечат другие заболевания, связанные с ЭГ, если операция противопоказана или возник рецидив заболевания? 

— До 2020 года ситуация с лечением таких пациентов была удручающей: в XIX веке в борьбе с проявлениями ЭГ приходилось использовать off label противогрибковый препарат кетоконазол. Блокирование работы ферментов надпочечников, участвующих в синтезе кортизола, является одним из побочных эффектов данного антимикотика. Но у многих больных этот препарат так и не смог нормализовать уровень кортизола, зато нередко оказывал токсическое влияние на печень. Другие лекарственные средства вообще не зарегистрированы в РФ. Ни одного препарата с официальным показанием «синдром Иценко – Кушинга» до настоящего момента не существовало. 

Лишь в 2020 году в Европе и США после успешного многоцентрового клинического испытания был зарегистрирован осилодростат (Истуриса, производитель—компания Рекордати) — первый препарат для терапии ЭГ (в том числе синдрома Иценко — Кушинга), ингибитор 11β-гидроксилазы. Этот фермент катализирует конечную стадию биосинтеза эндогенного кортизола. 

Клинические исследования с участием 246 пациентов с синдромом Кушинга доказали, что в результате лечения осилодростатом уровень кортизола в крови быстро нормализуется и купируются метаболические компоненты ЭГ. Вследствие чего приходят в норму гликемия, артериальное давление и минеральный обмен, снижается риск переломов, останавливается рост жировой ткани. 

Словом, все клинические проявления ЭГ сходят на нет. Качество жизни улучшается, риск смерти, например по кардиологическим причинам, уменьшается. У осилодростата хороший профиль переносимости без токсического влияния на печень. Советую коллегам при назначении этого средства контролировать уровень кортизола в крови и показатели минерального обмена, чтобы избежать риска развития надпочечниковой недостаточности. 

Помимо синдрома Иценко — Кушинга, осилодростат может быть эффективным и при других патологических процессах, приводящих к ЭГ, в том числе при рецидивирующем или персистирующем течении болезни Иценко — Кушинга. 

Регистрация препарата Истуриса в России ожидается в 2023 году. Уверена, что с помощью этого инновационного средства мы значительно улучшим лекарственную терапию российских больных эндогенным гиперкортицизмом.