Борьбу с хеликобактерной инфекцией пора усилить!

На XXIII Съезде Научного общества гастроэнтерологов России (НОГР), состоявшемся в рамках XV Национального конгресса терапевтов, прошел круглый стол по диагностике и лечению кислото- и хеликобактерзависимых заболеваний. Учитывая необходимость унификации мер и объединения усилий по снижению заболеваемости инфекцией Helicobacter pylori, участники мероприятия обратились к коллегам с меморандумом, о котором рассказал один из его авторов — президент НОГР Леонид Борисович Лазебник.

— Что послужило поводом к подготовке меморандума «Необходимость усиления мер по диагностике и лечению хеликобактерной инфекции (ХБИ) в России»?

— Дело тут вот в чем. Злокачественные новообразования (ЗНО) желудка остаются серьезной проблемой для нашей страны. Рак желудка (РЖ) занимает в России второе место в структуре смертности от онкологических заболеваний и шестое — в структуре онкологической заболеваемости. В 2018 году заболеваемость РЖ составляла 25 случаев на 100 тыс. человек — мы занимали по этому показателю тринадцатое место в мире. Анализ медицинской документации 426 россиян с подтвержденными ЗНО желудка в 2009–2019 годах показал, что на момент установления диагноза средний возраст больных составил 62 года, на момент смерти — 64 года, а прожили они в среднем после установления диагноза всего-навсего 2 года. На первой стадии болезнь была выявлена у 28 % больных, на второй — у 14 %, на третьей — у 56 % и на четвертой — у 13 % пациентов. Основным фактором риска РЖ было инфицирование H. рylori. При этом 79 % всех случаев диагностирования РЖ оказались связанными с заражением хеликобактером.

Таким образом, главными поводами к подготовке меморандума послужили серьезнейшая опасность хеликобактериоза как предракового заболевания и необходимость напомнить врачам об этом факте и оптимальных алгоритмах борьбы с инфекцией.

— Какова ее распространенность среди пациентов с РЖ?

— Она достигает 95 %. Хеликобактер также обнаруживается у 65–92 % взрослых россиян, 29 % детей 5–10 лет и 56 % подростков 11–14 лет. Распространенность H. pylori среди медицинских работников составляет 55–71 %. Главным резервуаром для передачи инфекции являются H. pylori-позитивные индивидуумы. Как правило, пациенты заражаются ХБИ от близких родственников и людей, с которыми проживают в одном доме. Возбудитель передается орально-оральным или фекально-оральным путем, причем инфицирование чаще всего случается еще в детском возрасте. А вот первичное заражение взрослых или реинфицирование после успешной эрадикации H. pylori происходит редко. В развитых странах до 1 % взрослого населения ежегодно инфицируется H. pylori, а в развивающихся — до 12 %. Многоцентровое исследование РАДИУС — «Ранняя диагностика РЖ при диспепсии» — показало, что у 58 % пациентов с верифицированным раком одним из первых признаков развития опухоли была неэффективность антихеликобактерной терапии (АХТ). Нужно повысить ее действенность. Наиболее часто применяемые в России схемы лечения недостаточно эффективны. Анализ 2906 случаев АХТ первой линии показал, что в большинстве (63–69 %) из них использовалась стандартная тройная терапия, но эффективность как 7-, так и 10-дневного лечения остается неудовлетворительной. По данным ITT-анализа, она составила 64 и 59 %, а по данным РР-анализа — 75 и 79 % соответственно. При назначении такой терапии в течение 14 дней успешность уничтожения H. pylori оставалась недопустимо низкой — 66 %. Проведенные в Смоленске исследования показали, что, несмотря на низкий уровень резистентности H. pylori к кларитромицину, 7- и 10-дневная терапия обеспечивает неудовлетворительную эффективность эрадикации (67и 82 %). Даже при увеличении продолжительности АХТ до 14 дней требуемый уровень эрадикации не достигается из-за достаточно высокой устойчивости H. pylori к антибиотикам после их предшествующего приема, низкого комплаенса и развития нежелательных реакций. На диагностику и лечение хеликобактериоза негативно влияет и недостаточная подготовленность врачей. Они плохо знают положения национальных и международных (Маастрихт V) клинических рекомендаций.

Проводить диагностику H. pylori считают целесообразным при язвенной болезни (ЯБ) и хроническом гастрите 85 % опрошенных врачей, при ГЭРБ — 60 %, при НПВП-гастропатии — 32 %, при РЖ — 31 %, при тромбоцитопении — 17 %. Диагностировать и лечить хеликобактериоз при ЯБ согласны 90 % докторов, при хроническом атрофическом гастрите — 78 %, у родственников первой линии пациента с РЖ — 81 %, при длительном приеме ингибиторов протонной помпы (ИПП) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) — 39 и 43 % соответственно, при функциональной диспепсии — 41 % респондентов. Врачи недооценивают опасность хеликобактера и не готовы к решительной борьбе с ним. Предшествующее постановке диагноза РЖ исследование на хеликобактериоз было проведено лишь у 1 % российских больных!

Первичная диагностика H. pylori у пациентов с ЯБ проводилась лишь у 18 %, а контроль эффективности эрадикационной терапии — у 11 % больных!

По данным анализа 2360 случаев лечения ХБИ у российских пациентов в исследовании Hp-EuReg, для диагностики H. pylori чаще всего применялись гистологический метод (38 %), быстрый уреазный тест (29 %) и серологические тесты (30 %). А для контроля эффективности терапии — определение антигена H. pylori в кале (31 %), 13С-уреазный дыхательный тест (23 %) и гистологический метод (23 %). Но ведь такие инвазивные исследования, как гистологическое, могут давать ложноотрицательный результат. При этом неинвазивные анализы (13С- уреазный дыхательный тест и анализ кала) используются недостаточно, ведь их нет в перечне услуг, предоставляемых по ОМС. Контроль эффективности эрадикационной терапии у 62 % больных был проведен до окончания рекомендованного четырехнедельного постэрадикационного периода. У 18 % пациентов применялся не рекомендуемый по имеющимся показаниям серологический метод. А у 28 % завершивших лечение контроля эрадикации не было вообще!

Среди опрошенного 261 врача из 15 регионов России 82 (32 %) не знали, как проверить успешность АХТ, а 7 % отказались от такого контроля — так были уверены в эффективности проведенного ими лечения. Зато порадовала самокритичность врачей, 81 % которых были обеспокоены слабой диагностической базой своего ЛПУ и низкой приверженностью пациентов лечению. Информированы об адекватных дозах лекарств и компонентах АХТ первой линии только 50 % врачей. При этом 35 % использовавшихся терапевтических схем не были указаны в клинических рекомендациях (КР), а предусмотренная КР эрадикационная терапия при ЯБ назначалась лишь 31 % больных. При анализе терапии первой линии выявлены следующие ошибки:

• монотерапия антисекреторными средствами без диагностики H. pylori (32 %);
• неадекватные комбинации антимикробных препаратов (23 %);
• несоблюдение режима дозирования таких средств (8 %);
• отсутствие препаратов из группы ИПП в эрадикационных схемах (4 %);
• не назначалась эрадикация при обнаружении хеликобактериоза (2 %);
• вместо 14‑дневного курса терапии назначался 7‑дневный (58 %).

По данным исследования Hp-EuReg, 7‑дневные схемы применялись в 10 %, 10-дневные — в 61 %, 14-дневные — в 29 % случаев. 80 % врачей не считали необходимым назначать вторую линию терапии при неудаче применения первой линии. Причем 65 % схем второй линии, которые всетаки были использованы, не соответствовали КР. При анализе АХТ выявлены следующие ошибки врачей:

• необоснованные комбинации антимикробных препаратов (32 %);
• повторное использование оказавшейся неэффективной терапии (13 %);
• отсутствие назначений тетрациклина (6 %) или препарата висмута (5 %) в составе квадротерапии;
• монотерапия висмутом (6 %), препаратом ИПП (3 %), антибиотиком (4 %).

Одна из самых серьезных ошибок — недостаточность эндоскопической и морфологической диагностики. В течение 9 лет, предшествующих постановке диагноза РЖ, каждому больному с высоким онкориском проводилось от одной до шести эзофагогастродуоденоскопий (ЭГДС), в среднем — по три биоптата на одного больного. Этого, конечно, недостаточно. Морфологическое описание слизистой оболочки желудка содержалось в медицинской документации лишь у 70 % больных. Есть и еще один недостаток в диагностике, но гастроэнтерологи здесь не виноваты. Это недостаточность исследований по региональной устойчивости H. pylori к антимикробным препаратам. Данные по отдельным регионам демонстрируют существенные межрегиональные и динамические различия чувствительности H. pylori к кларитромицину. А врачи о них и не подозревают! Например, в Татарстане число устойчивых к кларитромицину штаммов H. pylori, выделенных у пациентов с ЯБ в 2008 и 2013 годах, составило 5 и 8 % соответственно. В Санкт-Петербурге в 2012 году уровень резистентности H. pylori к кларитромицину составлял 8 %, а в 2014-м — уже 25 %! В Смоленске в 2009–2017 годах частота встречаемости штаммов H. pylori, резистентных к макролидам, составила 6–7 %. В то же время, по данным молекулярно-генетических анализов, в 2012 году рас- пространенность штаммов H. pylori с мутациями, ответственными за резистентность к кларитромицину, равнялась в Москве 15 %, в Санкт-Петербурге — 39 %, в Нижнем Новгороде — 5 %, в Казани — 13 %. Обобщенная устойчивость H. pylori к кларитромицину в РФ составляет 12 %. Это говорит о низкой резистентности возбудителя к кларитромицину и позволяет рассматривать стандартную тройную схему терапии в качестве первой линии лечения. Правда, широкое применение макролидов при лечении COVID‑19 могло привести к значимому росту резистентности H. pylori к кларитромицину. Кроме того, стандартная терапия теряет эффективность, если в ней нет висмута.

— Как врачи относятся к ситуациям, когда они сами инфицированы?

— К сожалению, легкомысленно. Из 173 инфицированных врачей Москвы лишь 116 (61 %) были готовы к эрадикационной терапии. Среди читинских врачей, принявших участие в программе НОГР «Медики без хеликобактериоза», на эрадикацию H. pylori согласились 78 % инфицированных.

— Какие положения меморандума предстоит обсудить?

— Предлагаем считать показаниями к обследованию на хеликобактериоз следующие расстройства:

• диспепсия неуточненная;
• хронический гастрит любого генеза, в том числе гиперпластический и атрофический;
• ЯБ желудка и 12‑перстной кишки;
• MALT-лимфома желудка;
• хирургическое или эндоскопическое вмешательство по поводу опухолей желудка;
• НПВП-гастропатия, необходимость длительного приема НПВП, ИПП, аспирина или антитромботических препаратов;
• аутоиммунная тромбоцитопения;
• железодефицитная анемия и дефицит витамина В12;
• больной РЖ в семье пациента;
• его желание излечиться от хеликобактериоза.

В качестве терапии первой линии рекомендуем стандартную тройную схему (ИПП + амоксициллин + кларитромицин) с добавлением висмута сроком на 14 дней. Несмотря на литературные данные о низкой устойчивости H. pylori к кларитромицину, эффективность уничтожения возбудителя с использованием стандартной тройной терапии часто не дотягивает до рекомендуемого уровня 90 %. Но и такое лечение назначается не всегда (в 2013 году — в 28 %, а в 2018-м — в 36 % случаев). В соответствии с международными и российскими рекомендациями мы советуем врачам при выборе терапии целиком полагаться на локальные данные о резистентности H. рylori. А при отсутствии этих данных схемы с эффективностью эрадикации свыше 90 % могут быть использованы для эмпирического лечения. В регионах с устойчивостью H. pylori к кларитромицину менее 15 % целесообразно применение стандартной тройной терапии: один ИПП в стандартной дозе, кларитромицин (500 мг) и амоксициллин (1000 мг) — 2 раза в сутки каждый в течение 14 дней. К стандартной тройной терапии можно добавить пробиотики, ребамипид, усилить подавление кислотопродукции путем удвоения дозы ИПП или использования ИПП с наибольшим антисекреторным потенциалом (эзомепразол или рабепразол).

Если в регионе не показана высокая эффективность 10‑дневных режимов, продолжительность лечения должна составлять 14 дней. Комплаентность 14‑дневной стандартной тройной терапии, усиленной висмутом, составила 97 % против 90 % при аналогичном лечении, но без висмута. Если в регионе устойчивость H. pylori к кларитромицину выше 15 %, рекомендуется квадротерапия с висмутом или без него, состоящая из одного ИПП в стандартной дозе, кларитромицина (500 мг), амоксициллина (1000 мг) и метронидазола (500 мг), все препараты принимают дважды в сутки. Стандартную тройную терапию, усиленную висмутом, лучше назначать в регионах с высокой резистентностью H. pylori к кларитромицину, поскольку такое лечение наиболее результативно. При неэффективности терапии первой линии в качестве второй мы рекомендуем квадротерапию с препаратом висмута (ИПП + висмут + тетрациклин + метронидазол) сроком на 14 дней. Недостаток данной схемы — в необходимости ежедневного приема 20 таблеток тетрациклина, что не противоречит инструкции к препарату и связано с его низким содержанием в одной таблетке. Тройная терапия с левофлоксацином (ИПП в стандартной дозе, левофлоксацина — 500 мг и амоксициллин — 1000 мг дважды в сутки) может быть назначена во второй линии только по строгим показаниям. Учитывая высокую устойчивость H. pylori к левофлоксацину, при выборе эмпирической терапии второй линии предпочтение следует отдавать квадротерапии с препаратом висмута. При неэффективности этих схем или непереносимости препаратов можно использовать персонально подобранные комбинации препаратов с антихеликобактерным действием, но недостаточным уровнем доказательности (тройная терапия с нифурателом, схема с нифуроксазидом, комбинация ИПП и прополиса). Тройная терапия с нифурателом — эзомепразол (20 мг) + амоксициллин (1000 мг) + нифурател (400 мг) дважды в сутки в течение 14 дней — показала эффективность эрадикации на уровне 91 %, сопоставимую с 14‑дневной стандартной тройной терапией. Эффективность схемы с лансопразолом (30 мг), кларитромицином (500 мг) — оба дважды в сутки — и нифуроксазидом (200 мг) 4 раза в сутки в течение 10–14 дней достигала 93 %. А лечение комбинацией омепразола и водного раствора прополиса в течение 14 дней было эффективно у 41 % пациентов.

— Каковы оптимальные методы диагностики хеликобактериоза?

— Как указано в меморандуме, предпочтительны 13С-уреазный дыхательный тест или определение антигена H. pylori в кале. При проведении ЭГДС целесообразен быстрый уреазный тест биоптатов слизистой оболочки желудка (СОЖ) и/или гистологическое исследование биоптатов антрального отдела и СОЖ. Первичная диагностика ХБИ проводится с использованием неинвазивных методов (13С-уреазный дыхательный тест или определение антигена H. pylori в кале).

При применении ИПП могут быть получены ложноотрицательные результаты тестов, поэтому следует отменить ИПП не менее чем за 2 недели, а антибиотики и препараты висмута — не менее чем за 4 недели до обследования. Серологические методы определения антител класса IgG к H. pylori могут быть использованы только для первичной диагностики ХБИ, в том числе при сниженной обсемененности СОЖ хеликобактером. Обнаружение H. pylori любым из данных методов служит показанием к АХТ. Эффективность лечения контролируют с помощью 13С- уреазного дыхательного теста или определения антигена H. pylori в кале, проводимых не ранее чем через 4 недели после окончания АХТ либо после лечения коморбидных заболеваний любыми антибиотиками, препаратами висмута или антисекреторными лекарствами. Применять для оценки успешности терапии серологические методы определения антител к H. pylori в крови недопустимо ввиду длительной циркуляции антител даже после уничтожения ХБИ. Для контроля успешности терапии не рекомендуется и быстрый уреазный тест. При невозможности применения неинвазивных методов диагностики целесообразно гистологическое исследование не менее чем двух биоптатов СОЖ.