ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ МИШЕНЬ

В ряде исследований у пациентов с ФД и СРК обнаружились нарушения плотных контактов эпителиальных клеток слизистой оболочки (СО) кишечника, поддерживающих целостность кишечного барьера. Для изменений в СО толстой кишки при СРК характерно снижение экспрессии белков ZO-1, окклюдина и клаудинов (поддерживающих плотные адгезионные межклеточные контакты). А при ФД нашли аналогичные изменения в двенадцатиперстной кишке (ДПК). Данные нарушения коррелировали с выраженностью симптоматики обеих патологий.

Разрушение плотных контактов приводит к росту проницаемости слизистой и развитию СПЭП. В результате различные внутрипросветные факторы начинают поступать в собственную пластинку слизистой, активируя иммунокомпетентные клетки. В ответ последние вырабатывают ряд провоспалительных молекул, что приводит к двум крайне негативным последствиям — сенситизации нервных окончаний и индукции расстройств моторной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также запуску так называемого низкоактивного воспаления. 

С учетом этих данных терапевтической мишенью при ФД и СРК следует считать восстановление барьерной функции СО, а нарушение проницаемости слизистой нужно рассматривать как фактор этиопатогенеза данных заболеваний. 

Для подтверждения СПЭП в сыворотке крови определяется уровень зонулина. Данный белок вызывает сокращение цитоскелета эпителиоцитов посредством воздействия на рецепторы плотных контактов. В результате межэпителиальные промежутки увеличиваются. Тогда в слизистой и образуются «щели» и «дыры». Прогрессирование СПЭП четко ассоциировано с повышением содержания данного белка в сыворотке крови, поэтому анализ на зонулин считается ключевым лабораторным маркером СПЭП. 

В роли препаратов патогенетического действия для восстановления нарушенной проницаемости СО кишечника обоснованно применение цитопротективных средств, сохраняющих целостность кишечного барьера. Данным требованиям отвечает цитопротектор Ребамипид-СЗ (АО «Северная звезда», Россия), который является индуктором синтеза эндогенных цитопротективных простагландинов PGE2 и PGI2. 

Уже было доказано, что ребамипид увеличивает продукцию гликопротеинов и муцинов, обеспечивая прочность и функциональную состоятельность СО. Препарат также усиливает плотность межклеточных контактов путем поддержания экспрессии белков окклюдинов и клаудинов. Кроме того, ребамипид улучшает кровоснабжение слизистой оболочки ЖКТ за счет активации генов, кодирующих ангиогенные факторы роста. 

Однако цитопротективное действие ребамипида при лечении больных с ФД и СРК еще не было доказано по показателю уровня зонулина — «золотого стандарта» диагностики СПЭП. Если же говорить о клинических эффектах ребамипида, то до сих пор действие препарата оценивалось лишь по отдельным симптомам ФД, но не по всему симптомокомплексу. Влияние же этого гастростропротектора на симптоматику СРК и сочетание СРК и ФД оставалось неизученным. Корреляция между клиническими и клеточно-молекулярными (по показателю уровня зонулина) эффектами ребамипида также была неясной. Для решения этих вопросов профессор Михаил Евгеньевич Стаценко, заведующий кафедрой внутренних болезней Волгоградского ГМУ Минздрава РФ, вместе с профессором Светланой Владимировной Туркиной и другими коллегами предпринял новое исследование. 

ДВОЙНОЕ СОКРАЩЕНИЕ 

Включенные в исследование ученых из Волгограда 60 пациентов были рандомизированы на 2 группы: 30 пациентов с ФД, СРК и ФД + СРК (16, 7 и 7 человек), которые 8 недель принимали Ребамипид-СЗ в дозе 100 мг 3 раза в день в составе комплексной терапии. Еще 30 больных контрольных подгрупп с ФД, СРК и ФД + СРК (11, 7 и 12 человек) получали плацебо. 

С помощью опросника «7 × 7» оценивались общее состояние пациента и выраженность жалоб со стороны ЖКТ, характерных для СРК и ФД: боль в животе и его вздутие, чувство жжения или переполнения в области живота, нарушения стула (запор, диарея). Уровни тревоги и депрессии определялись по данным опросника HADS. Безопасность терапии оценивалась по показателям трансаминаз (АЛТ, АСТ) и щелочной фосфатазы. Для диагностики СПЭП в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа определялось содержание зонулина. 

Прием Ребамипида-СЗ пациентами с ФД, СРК или ФД + СРК сопровождался достоверным купированием всех семи оцениваемых по опроснику «7 × 7» клинических симптомов и улучшением общего состояния больных. При этом в подгруппах плацебо выраженность клинической симптоматики достоверно снижалась лишь по 2–4 признакам. Следовательно, здесь купировалась лишь часть проявлений ФД, СРК и ФД + СРК, тогда как другие жалобы сохранялись и полного восстановления клинического состояния не происходило. Наиболее заметные отличия между опытными и контрольными подгруппами обнаружились по показателям «ощущение переполнения», «раннее насыщение» и «вздутие живота». 

Статистически значимое снижение уровня тревогиидепрессии, по сравнениюсисходно высоким показателем, наблюдалось во всех подгруппах больных с ФД, СРК и сочетания ФДи СРК. В подгруппах контроля отмечалась лишь тенденция к снижению данных психических расстройств. 

Назначение Ребамипида-СЗ пациентам всех опытных подгрупп сопровождалось достоверным снижением уровня зонулина в отличие от контрольных подгрупп. Наибольшая разница наблюдалась между подгруппами «ФД-ребамипид» и «ФД-контроль». В первой уровень зонулина уменьшился в два раза, а во второй практически не изменился. 

Использование Ребамипида-СЗ продемонстрировало безопасность по показателям печеночных ферментов. Ни один пациент не сообщил о нежелательных явлениях. 

Таким образом, исследование продемонстрировало, что Ребамипид-СЗ может с успехом применяться для купирования симптомов ФД, СРК и коморбидности ФД и СРК. В работе А.И.Мартынова и соавт. (2020) уже было доказано, что Ребамипид-СЗ эффективен при лечении ФД (уменьшение диспепсических жалоб у больных, резистентных к терапии ИПП). Эффективность ребамипида в лечении ФД была отмечена и в метаанализе пяти исследований, показавшем, что препарат достоверно лучше купирует симптомы ФД по сравнению с плацебо. 

ВЕСЬ СПЕКТР 

Новизна полученных результатов заключается в доказательстве купирования Ребамипидом-СЗ всего спектра гастроэнтерологических жалоб, снижающих качество жизни пациентов при СРК, а также сочетании ФД и СРК. 

В исследовании было установлено также противотревожное и противодепрессивное действие Ребамипида-СЗ в терапии больных с ФД, СПК и ФД + СРК с исходно высокими уровнями данных психических нарушений. Таким образом, препарат внес существенный вклад в борьбу с указанными заболеваниями, поскольку после многолетнего и малоуспешного их лечения тревога и депрессия буквально обрушивают качество жизни этих пациентов и вызывают так называемые психосоматические циклы. В их рамках каскад нейровегетативных расстройств по механизму обратной связи усугубляет прогрессирование диспепсического синдрома, снижает комплаенс, заставляет больного лечиться и у второго врача — психиатра. Авторы исследования оценивают как важный вывод, следующий из их работы, что Ребамипид-СЗ достоверно снижает уровень зонулина — лабораторного маркера СПЭП. Данный эффект подтверждает возможность коррекции Ребамипидом-СЗ низкоактивного воспаления СО, что в итоге приводит к устранению СПЭП и восстановлению целостности «дырявого кишечника». Исследователи считают, что именно этим цитопротекторным патогенетическим действием Ребамипида-СЗ и объясняется столь выраженный клинический эффект препарата — купирование всех основных симптомов ФД и СРК. 

Механизмы подавления низкоактивного воспаления под действием ребамипида уже были выявлены ранее в целом ряде работ. Это, в частности: 

• повышение синтеза цитопротективных простагландинов; 

• снижение активности ЦОГ-2, как и количества активных форм кислорода; 

• ингибирование активности нейтрофилов; • торможение продукции провоспалительных цитокинов; 

• повышение проницаемости слизистой посредством увеличения экспрессии клаудинов.