Эра иммуноонкологии в онкоурологии: чего мы достигли?

Ответы на этот вопрос искали эксперты, собравшиеся на сателлитный симпозиум, организованный компаниями «Мерк» и «Пфайзер» в рамках ХХV Российского онкологического конгресса. Специалисты сошлись во мнении, что главным достижением начавшейся всего несколько лет назад эры иммуноонкологии в онкоурологии стало успешное применение иммуноонкологических препаратов уже на первой линии терапии метастатического рака почки и мочевого пузыря, что позволило в первом случае увеличить общую выживаемость до трех с половиной лет, а во втором — более чем до двух лет. Причем эффективность иммуноонкологических препаратов значительно повышается, если они используются в комбинации с инновационными таргетными средствами.

ВЫГОДНАЯ КОМБИНАЦИЯ

Профессор МНИОИ им. П.А. Герцена и заместитель генерального директора по науке НМИЦ радиологии МЗ РФ Борис Яковлевич Алексеев представил доклад «Обзор обновленных данных клинического исследования Javeline Renal 101».

«В 2020 году в мире было зарегистрировано 431 288 новых случаев почечно-клеточного рака (ПКР), среди них свыше 20 000 в России, — сообщил профессор Б. Я. Алексеев. — По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), заболеваемость раком почки сегодня увеличивается и будет расти дальше. В 2020 году в нашей стране было впервые выявлено 63,6 % случаев ПКР на I–II стадии, 14,8 % — на III стадии и 20,8 % случаев — на IV стадии. До 2006 года в лекарственной терапии этой опухоли применялись высокие дозы интерлейкина-2 (ИЛ-2) и интерферона-альфа. Таргетные препараты (ими оказались сорафениб и сунитиниб) впервые начали использоваться в 2006–2007 годах, а иммуноонкологические — с 2019 года. Сначала это были ниволумаб и пембролизумаб, а затем и авелумаб (полностью человеческое моноклональное антитело IgG1 против иммунной контрольной точки PD-L1) в комбинации с акситинибом (селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов VEGFR-1–3)».

Как заметил эксперт, существуют как минимум четыре патогенетических обоснования успешного применения в борьбе с метастатическим ПКР (мПКР) подобной комбинации, где оба препарата потенцируют действие друг друга. Во-первых, это стимуляция и активация Т-клеток через созревание дендритных клеток, а также активация NK-клеток и врожденного иммунитета. Во-вторых, речь идет об устранении супрессивного воздействия PD1-L1 на цитотоксический потенциал Т-клеток. В-третьих, это нормализация васкуляризации опухоли для увеличения Т-клеточной инфильтрации. Наконец, комбинация авелумаба и сунитиниба способствует изменению опухолевого микроокружения за счет уменьшения количества миелоидных клеток-супрессоров в популяции Treg. Так называются регуляторные Т-клетки, играющие главную роль в периферической иммунной толерантности.

Как добавил профессор Б. А. Алексеев, авелумаб имеет интактный участок, поэтому способен связываться с соответствующими рецепторами на NK-клетках и стимулировать их. Авелумаб — единственное моноклональное антитело, стимулирующее антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность.

Оценка эффективности и безопасности комбинации авелумаба и акситиниба, сообщил докладчик, проводилась в III фазе открытого многоцентрового (298 центров во всем мире) исследования Javeline Renal 101. Впервые его результаты были представлены еще на ESMO-2018. На АSCO-2019, 2020 и 2021 приводились новые данные. Причем во всех случаях речь шла о неокончательных результатах. Пациенты со светлоклеточным мПКР были рандомизированы в группу получавших в первой линии терапии комбинацию авелумаба и акситиниба (n = 442) или только сунитиниб (n = 444). 560 из 886 (63,2 %) больных имели экспрессию PD-L1. Она оценивалась как окрашивание ≥1 % иммунных клеток в опухолевом образце с использованием ИГХ-теста. Считается, что экспрессия PD-L1 у больных мПКР сопряжена с худшим прогнозом и снижением эффективности таргетной терапии.

В 2019 году была достигнута выживаемость без прогрессирования (ВБП) как первичная конечная точка. В общей популяции пациентов медиана ВБП составила 13,8 мес в экспериментальной группе и 8,4 мес — в контрольной. А в популяции с экспрессией ≥1 % — 13,8 и 7,2 мес соответственно (р <0,001 в обоих случаях). Согласно обновленным данным, представленным в 2021 году, комбинация авелумаба и акситиниба продолжает демонстрировать значимое преимущество по показателю ВБП в сравнении с сунитинибом (ВБП составила 13,9 и 8,5 месяца соответственно, отличие достоверно).

В 2020 году была достигнута и так называемая ВБП2, то есть вторичная конечная точка. Она определялась как время от рандомизации до прекращения лечения следующей линии, второго объективного прогрессирования или смерти от любой причины — в зависимости от того, что произойдет первым. В общей популяции пациентов медиана ВБП2 составила 26,3 месяца в группе авелумаба и акситиниба и 17,8 месяца — в группе только сунитиниба. А в популяции с экспрессией ≥1 % — 26,3 и 19,4 мес соответственно (р <0,001 в обоих случаях).

Таким образом, подчеркнул Б.Я. Алексеев, при достижении обеих этих конечных точек проявилась общая закономерность: явное преимущество комбинации авелумаба и акситиниба, причем вне зависимости от экспрессии PD-L1. Подобное преимущество сохранялось независимо от группы прогноза.

ВБП в экспериментальной группе при благоприятном, промежуточном и плохом прогнозах по критериям IMDC и MSKCC была больше, чем в опытной, на 29, 29 и 55 % соответственно. Частота объективных ответов (ЧОО) при всех трех вариантах прогноза оказалась достоверно выше, чем в контрольной группе. Таким образом, и по этому показателю комбинация двух препаратов сохранила свое превосходство над сунитинибом во всех прогностических группах. Применение комбинации авелумаба и акситиниба привело к удвоению ЧОО с 51,4 до 25,7 %, а также к увеличению длительности ответа на 4,2 месяца.

В 2021 году показатель HR (отношение рисков1) для общей выживаемости еще не достиг статистической значимости в соответствии с запланированным. Однако прослеживается явная тенденция в пользу комбинированной терапии авелумабом и акситинибом (42,2 против 37,8 месяца в группе контроля).

Профиль безопасности комбинации авелумаба и акситиниба, рассказал эксперт, оказался сопоставимым с таковым у сунитиниба. В частности, нежелательные явления (НЯ) любой степени тяжести в обеих группах встречались у 95 и 96 % пациентов соответственно, а осложнения 3–5-й степени тяжести — у 56 и 55 %. Самыми частыми НЯ были диарея, гипертензия и слабость. В то же время в группе авелумаба и акситиниба противоопухолевая терапия почти в два раза реже отменялась по причине тяжелых осложнений, чем у пациентов, принимавших сунитиниб (7,6 и 13,4 % соответственно).

«При подведении итогов еще не завершенного в 2021 году исследования Javeline Renal 101, — заметил Б.Я. Алексеев, — становится очевидным, что в первой линии терапии мПКР комбинация авелумаба и акситиниба во всех группах риска продолжает демонстрировать высокую эффективность, превосходящую результаты сунитиниба. Подобная закономерность проявляется вне зависимости от экспрессии PD-L1. Очень надеюсь, что в 2022 году будет доказано: общая выживаемость (ОВ) как ключевой показатель лечения злокачественных новообразований в результате терапии данной комбинацией также достоверно выше, чем в контрольной группе».

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

Кандидат медицинских наук Алексей Сергеевич Калпинский, уролог МНИОИ им. П.А. Герцена, выступил с докладом «От результатов клинических исследований к реальной практике». Поводом к выступлению стали результаты продолжающейся и сегодня 42-месячной терапии 11 пациентов со светлоклеточным мПКР в Онкологическом института Герцена.

«Средний возраст этих больных, — сообщил докладчик, — составил 57 лет, шестеро из них — мужчины. Все перенесли нефрэктомию. Степень дифференцировки опухоли: у шести больных — 2-й степени, у остальных пяти больных — 3–4-й степени. Прогноз по шкале IMDC благоприятный у 18 % больных, промежуточный — у 45 % и плохой — у 36 %. Оценка общего статуса онкологического больного по шкале ECOG показала, что 10 из 11 пациентов имеют балл 0 (пациент полностью активен, способен выполнять всю привычную работу, как и до заболевания), 1 пациент мог выполнять только легкую работу (балл 1).

Два органа были поражены метастазами у 36 % больных, три — у 27 % и четыре — у 36 %. Все больные имели метастазы в легкие, 72 % — в лимфатические узлы, 45 % — в печень, по 18 % — в кости или надпочечник и по 9 % — в головной мозг, сальник и брюшину».

В ответ на применение комбинации авелумаба и акситиниба частичный ответ был получен у 63 % больных, стабилизация заболевания — у 37 %. Таким образом, контроль над прогрессированием опухоли был достигнут у всех пациентов, а среднее уменьшение размеров измеряемых очагов соответствовало 65 %.

ВБП составила 15 месяцев, медиана ОВ — 33 месяца. ВБП соответствовала данным проведенного клинического исследования, а часть больных до сих пор отвечают на терапию. По причине мПКР умерли 7 пациентов, однако 37 % больных еще живы на 42-месячной терапии. Частота НЯ 3–4-й степени оказалась относительно невысокой (45 %), что привело к перерыву в терапии лишь у 2 % больных.

«Таким образом, при лечении наших больных, — рассказал А.С. Калпинский, — комбинация авелумаба и акситиниба проявила себя как эффективный способ замедлить прогрессирование мПКР, и полученные результаты в целом оказались близки к результатам исследования Javeline Renal 101».

НОВЫЕ СТАНДАРТЫ

Основной темой доклада под названием «Стратегия терапии метастатической уротелиальной карциномы: как может измениться текущая клиническая практика?», который представил Вячеслав Борисович Матвеев, член-корреспондент РАН, профессор кафедры андрологии и урологии медицинского факультета МГУ им. М.В. Ломоносова, стало применение иммуноонкологической терапии в борьбе с этим заболеванием. 

«Рак мочевого пузыря (РМП), — рассказал профессор В.Б. Матвеев, — занимает 10-е место в мире среди злокачественных новообразований (ЗНО) по заболеваемости. В мире в 2020 году было поставлено 573 278 новых диагнозов РМП, а в России — 17 920. Распространенность этой опухоли повсеместно продолжает расти. Платиносодержащая химиотерапия (ХТ) является стандартом 1-й линии терапии метастатического РМП (мРМП). Контроля над заболеванием в результате такого лечения достигают 65–75 % больных. Наибольшая длительность такого лечения составляет 6 циклов. В результате достигается ВБП примерно 6–8 мес и ОВ 9–14 мес».

Проблема в том, что лишь 25–55 % пациентов, получивших химиотерапию мРМП, может быть назначена вторая линия лечения химиопрепаратами. Вот почему очень важно было найти противоопухолевые средства других классов, которые стали бы эффективным продолжением первой линии лечения.

Еще в конце прошлого десятилетия стало ясно, что ХТ усиливает противоопухолевую активность ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. Сама по себе она также обладает иммуногенным эффектом, что потенцирует действие иммуноонкологических лекарств.

В 2020 году на конгрессе ASCO были представлены результаты рандомизированного исследования фазы III Javelin Bladder 100, по результатам которого в терапии мРМП одну из ключевых позиций заняло анти-PD-L1 антитело авелумаб.

700 пациентов с распространенным уротелиальным раком без признаков прогрессирования после завершения 4–6 курсов ХТ были рандомизированы в две группы. В первой пациенты получали авелумаб в комбинации с наилучшей поддерживающей терапией (НПТ) по выбору врача, а во второй — только НПТ. Поддерживающая терапия включала симптоматическое лечение, антибиотики и другие средства, кроме обладающих прямым противоопухолевым действием. В группе авелумаба позитивный PD-L1 статус имели 54 % больных, а негативный — 40 %.

Терапия авелумабом увеличила МОВ с 14,3 месяца в контрольной группе до 21,4 месяца и снизила риск смерти на 31 %, мВБП достоверно увеличилась с 2 до 3,7 месяца. Подобные эффекты проявились независимо не только от уровня экспрессии PD1-L1, но и от геномного подтипа мРМП, в том числе базальноклеточного, люминального или другого.

Если после ХТ, лечения авелумабом и НПТ общая МОВ составила около 25 месяцев, то после ХТ и лечения пембролизумабом она достигла 14 месяцев, атезолизумабом — 16 месяцев. А после назначения атезолизумаба или пембролизумаба в 1-й линии терапии без ХТ — 12–18 месяцев. Таким образом, в терапии мРМП авелумаб продемонстрировал преимущество по сравнению с другими ингибиторами контрольных точек.

В целом по профилю безопасности терапия авелумабом соответствовала ранее установленному в других клинических исследованиях профилю токсичности, который представляется благоприятным и управляемым.

«Результаты исследования III Javelin Bladder 100, — подытожил свое выступление профессор В.Б. Матвеев, — продемонстрировали обоснованность ранее существовавших предположений об усилении иммунного ответа после ХТ и потенцировании противоопухолевого эффекта при поддерживающей терапии авелумабом. На данный момент терапия авелумабом в качестве поддерживающей после первой линии ХТ рака мочевого пузыря — единственный вариант лечения, который достоверно увеличивает продолжительность жизни пациентов по сравнению с НПТ.

Авелумаб в качестве поддерживающей терапии первой линии пациентов с мРМП, у которых заболевание не прогрессировало при ХТ препаратами платины, представляет собой инновационный подход к лечению распространенного уротелиального рака».

НОВЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

«Клинические рекомендации в онкоурологии в 2021 году» — так назвал свое выступление профессор Дмитрий Александрович Носов, руководитель онкологического отделения противоопухолевой терапии ФГБУ ЦКБ Управления делами Президента РФ. Эксперт рассказал о том, как согласно международным и российским клиническим рекомендациям следует проводить лекарственную терапию при метастатических вариантах рака почки, мочевого пузыря и простаты.

Американские, европейские и российские рекомендации по лечению мПКР на первой линии предлагают использовать разные препараты (табл.).

Рекомендации NCCN 2021 советуют применять после химиотерапии препаратами платины мРМП пембролизумаб или атезолизумаб, но только при условии экспрессии PD-L1 или для тех больных, кому противопоказана такая химиотерапия.

Иную схему лечениия рекомендуют европейские эксперты. Согласно ESMO 2020 после химиотерапии мРМП больным, у которых не было прогрессирования, назначается авелумаб вне зависимости от экспрессии PD-L1.

В рекомендациях RUSSCO 2020 первая линия терапии мРМП описывается следующим образом. Если пациенту противопоказан цисплатин, следует применить гемцитабин и карбоплатин тогда, когда нет экспрессии PD–L1. Затем эти больные получают авелумаб. А когда экспрессия присутствует, назначается пембролизумаб либо атезолизумаб или в качестве альтернативного режима — гемцитабин и карбоплатин. Но после этого авелумаб уже не используется.

Если же цисплатин не противопоказан, проводится платиновая химиотерапия. Тем пациентам, у которых после ее 4–6 курсов не было прогрессирования, назначается авелумаб. Как заметил Д. А Носов, при медикаментозном лечении рака предстательной железы, еще более распространенного онкоурологического заболевания, чем рак мочевого пузыря и почки, иммуноонкологические препараты пока не применяются.

                                                                                                           Александр Рылов, к.м.н.