От парадигмы паллиатива — к борьбе за клиническое улучшение

Драматичность истории химиотерапии (ХТ) при раке предстательной железы (РПЖ) обусловлена наличием кастрационно-резистентных вариантов опухоли, а также устойчивостью всех видов злокачественных новообразований простаты ко многим фармакологическим агентам. Лишь в XXI веке веяние перемен пришло со стороны таксанов, и сегодня представители именно этой группы являются препаратами 1-й и 2-й линий химиотерапевтического лечения при рассматриваемой нозологической форме.

Полтора века без химиотерапии

История химиотерапии РПЖ в действительности берет начало с 1972 г. Хотя болезнь была описана гораздо раньше, в 1853-м, до этого возможность такого лечения всерьез медицинским сообществом не рассматривалась. Сначала само заболевание считали редким, едва ли не казуистическим. Затем, в 1940-м, сосредоточились на андрогенной депривации. На протяжение 50-70-х гг укоренилось мнение о низкой эффективности химиопрепаратов, однако вопросы вызывали кастрационно-резистентные случаи. Отсутствие системного подхода и единых рекомендаций по химиотерапевтическим вмешательствам при раке предстательной железы существенно осложняло работу специалистов. Чтобы прояснить ситуацию, в 1972 г. США инициировали Национальный проект по борьбе с РПЖ (National Prostatic Cancer Project, NPCP), в рамках которого начались рандомизированные исследования эффективности ХТ кастрационно-резистентной формы этой патологии.

Но прорыва тогда не произошло. По результатам исследовательских протоколов II и III фаз в 1985 г. было установлено, что циклофосфамид, 5-фторурацил, эстрамустин и стрептозоцин как по отдельности, так и в комбинации не приводили к повышению выживаемости по сравнению с контрольной группой без ХТ. Лишь у 5% участников регистрировали полный или частичный ответ на химиотерапию либо стабилизацию процесса. Однако авторы и к этим показателям отнеслись скептически, указав, что такой результат был получен не на фоне применения препаратов, а благодаря стабильному течению заболевания у данной группы пациентов [1]. Аргументы относительно возможности уменьшения болевого синдрома и улучшения качества жизни посредством присоединения ХТ к лечению РПЖ выглядели неубедительно в сопоставлении с возросшей токсичностью таких режимов [2].

Подорвало ли это и без того шаткие возможности и неопределенные перспективы данного терапевтического метода при раке предстательной железы? Несомненно. Оставили ли специалисты попытки поиска эффективных препаратов и схем? Разумеется, нет. Достаточно взглянуть на перечень — кстати, далеко не полный — химиотерапевтических агентов, которые исследовались для лечения РПЖ в последующие 30 лет.

• Циклофосфамид — цитостатик алкилирующего действия. Интерес к нему появился в начале 2000-х, когда была открыта способность вещества подавлять неоангиогенез при кастрационно-резистентном раке предстательной железы (КРРПЖ) [3, 4], и усилился еще больше после разработки «метрономного» режима назначения в случаях неэффективности доцетаксела [5].

• Цисплатин — ингибитор синтеза и функции ДНК с широким спектром противоопухолевого действия, в который, к сожалению, так и не удалось включить РПЖ. После неудачи в исследованиях NPCP (отсутствие полного ответа на терапию при частичном у 4% испытуемых) препарат почти не изучали целое десятилетие, а затем после выявления частичного ответа у 12% из 209 пациентов с гормонорезистентными формами назвали ”умеренно эффективным”, признав его потенциальную перспективность в монорежиме и комбинированных схемах [6].

• Карбоплатин — производное цисплатина, показавшее при монотерапии еще более скромные результаты: минимальный ответ при гормонорезистентном РПЖ [7]. Однако в комбинации с паклитакселом и эстрамустином он достоверно снижал уровень простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке; полный ответ был зарегистрирован у 2 пациентов из 33 (6%), частичный — у 13 (39%) [8].

• Сатраплатин — препарат платины 4-й генерации, на который онкоурологи возлагают большие надежды. Правда, на сегодняшний день в регистрационном исследовании III фазы доказан лишь эффект отсрочки прогрессирования болевого синдрома без увеличения общей выживаемости [9].

• 5-фторурацил — антиметаболит, аналог пиримидиновых оснований, в режиме монотерапии вызывал суммарный ответ у 8-9% больных [10, 11].

• Капецитабин — метаболический предшественник 5-фторурацила. Ответ в виде снижения уровня ПСА при его использовании составил 12% [12].

• Метотрексат — антиметаболит, который можно назвать «детищем» NPCP, т.к. в вышеупомянутых работах были установлены не только его эффективность, но и механизм действия (подавление синтеза нуклеотидов). Однако частичный ответ был получен лишь у 2% пациентов.

• Доксорубицин — противоопухолевый антибиотик. Данные о его активности противоречивы: ранее сообщалось об уровне ответа от 5 до 29% [13, 14]. Но в 2008 г. появились данные о том, что включение препарата в схемы для гормонорезистентного рака предстательной железы в дополнение к гормональной терапии не повышает эффективность лечения [15].

Начало эпохи таксанов

Второй вехой в развитии ХТ при КРРПЖ можно считать 2004 г., когда были опубликованы результаты исследования III фазы TAX 327. У 1006 пациентов оценивалась эффективность митоксантрона и доцетаксела. Ранее митоксантрон в комбинации с преднизолоном показал преимущества перед преднизолонотерапией в монорежиме по параметрам выживаемости без прогрессирования опухоли и критерию нарастания выраженности оссалгий [16]. Согласно итогам TAX 327 оказалось, что общая выживаемость в группе получавших доцетаксел в дозе 75 мг/м² каждые 3 недели (18,9 мес.) была достоверно выше, чем среди тех, которым назначался митоксантрон по 12 мг/м² с такими же интервалами (16,5 мес.). 3-недельная схема введения доцетаксела была более эффективна для редукции болевого синдрома (35% в сравнении с 22% в группе митоксантрона) и снижения величины ПСА (45 и 32% соответственно).

Почти одновременно были получены данные другого протокола III фазы, SWOG 99-16, в котором у 770 исследуемых с КРРПЖ сравнивались 21-дневные схемы эстрамустин + доцетаксел + дексаметазон и митоксантрон + преднизолон. 3-компонентный режим показал лучшую общую выживаемость (17,5 против 15,6 мес.) и более длительное время до прогрессирования (6,3 и 3,2 мес. соответственно), однако, по показателям уменьшения боли не было обнаружено достоверных различий [17].

Ограничивается ли область применения доцетаксела в онкоурологии кастрационно-резистентным раком предстательной железы? На этот непростой вопрос попытались ответить авторы совсем недавних исследований. Разумеется, при гормоночувствительной разновидности заболевания основой лечения является андрогенная депривация, но даже после кастрации наблюдается прогрессирование по показателям ПСА в течение ближайших 1-2 лет. В 2013 г. Ассоциация урологов Франции, оценив влияние доцетаксела среди 385 лиц, страдавших гормоночувствительным РПЖ, заключила, что этот химиотерапевтический агент не подходит для 1-й линии лечения [18]. Наблюдение за этими же больными позволило спустя 2 года заключить, что препарат не влиял и на общую выживаемость.

Однако результаты других испытаний оказались для доцетаксела более оптимистичными. В 2015 г. команда американских ученых показала на 790 пациентах, что назначение его после кастрации увеличивало выживаемость на 13,6 мес. (57,6 против 44 мес. после кастрационного вмешательства без использования препарата). Одной из крупнейших программ по изучению эффективности различных режимов ХТ стало исследование STAMPEDE, включавшее 2862 участников. В нем эффективность доцетаксела и золедроновой кислоты, а также комбинации этих препаратов с гормональными средствами сравнивалась в качестве терапии 1-й линии в группах мужчин с первично диагностированным местнораспространенным/ метастатическим РПЖ и пациентов, имевших рецидивы после местного лечебного воздействия [19]. Прием доцетаксела приводил к повышению общей выживаемости на 10 мес., но подобный эффект наблюдался только в случаях наличия метастазов. Авторы пришли к выводу, что данным препаратом целесообразно дополнить стандарт медицинской помощи при метастатическом гормоночувствительном раке предстательной железы.

Если доцетаксел неэффективен...

До 2010 г. лечебная стратегия при неэффективности доцетаксела как средства 1-й линии строилась следующим образом: на 2-й линии применялись митоксантрон, доцетаксел повторно либо пациента включали в клинические исследования. Все изменилось с появлением кабазитаксела — полусинтетического таксана 4-й генерации. Основным аргументом включения его в клинические схемы стали итоги исследования III фазы TROPIC [20], куда вошли 755 мужчин с метастатическим КРРПЖ, прогрессировавшим после лечения доцетакселом. В работе изучалась эффективность терапии кабазитакселом в сочетании с преднизолоном и комбинации митоксантрон + преднизолон. Было показано, что препарат в дозе 25 мг/м² значительно улучшал общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования (медиана выживаемости при использовании митоксантрона составила 12,7 мес., кабазитаксела — 15,1 мес.) и достоверно снижал риск смерти пациентов (на 30%). Нежелательные явления, такие как нейтропения, лейкопения и анемия, встречались чаще в группе кабазитаксела, но не послужили основанием для отказа в регистрации со стороны FDA. Лекарственное средство было зарегистрировано, а для уменьшения побочных эффектов было рекомендовано назначать ростовые факторы. Другой клинический протокол III фазы PROSELICA в 2016 г. уточнил оптимальный диапазон дозирования медикамента, указав, что доза 20 мг/м² не менее эффективна, однако реже вызывает нежелательные реакции [21].

Адъювантная и неоадъювантная химиотерапия

Сегодня все пациенты с локальным РПЖ получают химиотерапию, но, несмотря на это, у каждого третьего развивается рецидив [22]. В связи с этим особый интерес вызывает стратегия неоадъювантной ХТ, призванной подавить рост микрометастазов и улучшить исходы хирургического лечения. При этом многочисленные исследования II и III фаз не позволили достоверно установить эффективность какого- либо препарата, в том числе доцетаксела, в качестве неоадъювантной терапии. Сохраняющаяся на высоком уровне частота рецидивирования, выявление злокачественных клеток по краю опухоли, метастазирование в регионарные лимфатические узлы заставляют констатировать, что это направление сегодня не выходит за рамки клинического изучения и не может быть рекомендовано к включению в стандарты медицинской помощи при раке предстательной железы.

Одним из крупнейших в плане исследования эффективности адъювантной ХТ после лучевой терапии стал протокол III фазы RTOG 0521 (2015 г.) с участием 563 пациентов, страдавших РПЖ высокого риска и получавших лечение в виде андрогенной депривации и/или лучевого воздействия с последующим назначением в одной из групп доцетаксела и преднизолона [23]. Риск смерти в течение 4 лет был меньше на 30% при химиотерапии, также на 20% снизилась частота рецидивов по уровню ПСА. Кроме того, что было вполне ожидаемо, в этой же группе увеличилась гематологическая токсичность.

Правда, воспроизвести многообещающие результаты в других клинических испытаниях не удалось. Французские ученые почти одновременно сообщили, что применение доцетаксела и эстрамустина после андрогенной депривации не влияло на общую выживаемость без метастазов [24]. В 2016 г. Скандинавская группа по изучению рака предстательной железы сообщила, что среди получавших доцетаксел после радикальной простатэктомии за период 56,8 мес. частота биохимического рецидива оказалась выше, чем в группе динамического наблюдения. А еще через год появилась публикация по итогам исследованияSWOG S9921 [25], беспрецедентного по своей продолжительности; оно было инициировано еще в 1999 г. Выводы нельзя было назвать обнадеживающими: добавление адъювантной ХТ после радикального удаления простаты к схемам лечения РПЖ высокого риска не улучшало общую выживаемость на протяжении 10 лет ни изолированно, ни в сочетании с андрогенной депривацией. Правда, данная работа подверглась критике за использование ”устаревшего” химиопрепарата — митоксантрона.

Поиски продолжаются

Итак, сегодня «столпом» химиотерапии РПЖ остается доцетаксел. Его появление реабилитировало этот метод лечения и дало шансы на улучшение миллионам пациентов. Попытки же создать комбинации препарата с другими химиотерапевтическими агентами пока остаются безуспешными. Кабазитаксел рекомендован как средство 2-й линии, но не более — у химиотерапевтически наивных пациентов он по-прежнему уступает в эффективности тому же доцетакселу. Внимание медицинского сообщества приковано к продолжающейся разработке схем адъювантной и неоадъювантной химиотерапии рака этой локализации в ожидании очередного прорыва.

Екатерина Демьяновская

Источник:
Nader R., El-Amm J., Aragon-Ching J.B. Role of chemotherapy in prostate cancer. Asian Journal of An- drology 2018;20(3)221-9

Список литературы находится в редакции