У большинства пациентов возникновение злокачественного новообразования (ЗНО) — результат соматической мутации в клетке, своего рода невезение, случайная ошибка в процессе репликации ДНК. Для людей же с синдромами предрасположенности риск развития ЗНО настолько высок, что практически неизбежен.

С совершенствованием диагностических технологий число генов и соответственно синдромов предрасположенности постоянно растет. Их вклад в структуру онкологических заболеваний у детей оценивается на уровне 13–18 % и, вероятнее всего, это неокончательные данные. 

В англоязычной научной литературе данное состояние именуют по-разному: cancer predisposition syndrome, familial cancer, hereditary cancer / tumor syndrome (синдром предрасположенности к раку, семейный рак, наследственный рак / опухолевый синдром). В РФ используется термин НОС — наследственные опухолевые синдромы. Мы предлагаем термин СПО (синдромы предрасположенности к опухолям), так как ряд синдромов связан с соматическим мозаицизмом или хромосомными аномалиями (различными анеуплоидиями — увеличением или уменьшением числа хромосом в генотипе), которые не являются унаследованными и не всегда могут передаваться от родителей детям. 

Выявление СПО может стать трудной задачей для клинициста, однако существуют критерии (так называемые красные флажки), обнаружение которых должно стать поводом подумать о возможности СПО, а именно: 

• синхронные/метахронные или билатеральные опухоли; 
• близкородственный брак родителей пациента;
• онкологические заболевания в анамнезе у родственников ребенка первой линии родства, возникшие до 45 лет; 
• онкологические заболевания в анамнезе как минимум у двух родственников пациента второй линии родства (относящиеся к одной семейной ветви родословной), возникшие до 45 лет; 
• характерная для взрослых опухоль у ребенка;
• онкологические заболевания, связанные с врожденными дефектами;
• редкие опухоли. 

Существует множество типов СПО, все они характеризуются различными опухолевыми проявлениями, пенетрантностью и, как следствие, разным прогнозом для жизни. В отдельную группу можно выделить особо агрессивные синдромы, которые отличаются высокой пенетрантностью и манифестацией в детском возрасте с появлением синхронных и метахронных мультиорганных злокачественных неоплазий, как правило, фатальных для пациента. Это отражено в их англоязычном определении как летальных синдромов (lethal syndromes). К таким агрессивным СПО относят синдром репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (constitutional mismatch repair deficiency, CMMRD), синдром Ли — Фраумени, или hTP53rc (наследственный синдром TP53-зависимых опухолей), семейный аденоматозный полипоз (САП). 

CMMRD — один из редких фатальных аутосомно-рецессивных синдромов (в международных публикациях описано не более 200 клинических кейсов), причина которого — в возникновении биаллельного патогенного варианта в одном из четырех генов системы репарации ДНК (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Потеря репаративной функции приводит к быстрому накоплению мутаций и развитию опухолей, которые отличаются высокой агрессивностью и демонстрируют гипермутантный фенотип, в связи с чем химиотерапевтические и лучевые методы лечения по большей части оказываются неэффективными. Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета недавно показало обнадеживающие ответы при опухолях головного мозга и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у пациентов с CMMRD. Наиболее частые варианты в структуре данного синдрома— опухоли ЖКТ и центральной нервной системы (ЦНС), в частности глиома высокой степени злокачественности, а также онкогематологические заболевания. Облигатный признак CMMRD — пятна цвета кофе с молоком на коже. Такие же возникают при еще одном СПО — нейрофиброматозе 1 типа. Но отличающийся спектр опухолей и крайне отягощенный семейный онкологический анамнез при CMMRD делают данный синдром достаточно простым для распознавания. 

САП—еще один агрессивный аутосомнодоминантный синдром, ассоциированный с патогенным вариантом гена APC и характеризующийся наличием сотен и даже тысяч аденоматозных полипов толстой кишки с неизбежным развитием рака толстого кишечника в относительно молодом возрасте. Синдромы Гарднера, Турко и аттенуированный САП представляют собой фенотипический спектр САП с патогенным вариантом в гене APC. Особенность синдрома Гарднера состоит в кожных проявлениях в виде эпидермоидной кисты и фибромы Гарднера (предвестника десмоидного фиброматоза), которые могут возникать в раннем детстве. Это позволяет заподозрить данный синдром, провести молекулярно-генетическое обследование и установить диагноз до момента агрессивной манифестации заболевания. 

Синдром Ли — Фраумени относится к редким СПО, возникающим в результате патогенного варианта в гене-онкосупрессоре TP53, так называемом страже генома, играющем разнообразные роли на разных уровнях регуляции, что приводит к широкому спектру возможных опухолевых проявлений. В отличие от CMMRD и САП при данном синдроме какие-либо фенотипические особенности отсутствуют, что делает его сложным для распознавания. Но спектр возникших опухолей и возможный онкологический семейный анамнез будут основанием для обследования пациента и его семьи. Наиболее характерны в структуре синдрома опухоли ЦНС (в частности хориоидкарцинома), адренокортикальный рак, остеосаркомы, рак молочной железы, саркомы мягких тканей, острые лейкозы. Реже могут быть диагностированы рак легкого, щитовидной железы, ЖКТ, меланома, лимфома, герминогенно-клеточные опухоли. Все эти синдромы объединяет их агрессивное клиническое поведение с манифестацией в детском возрасте, что связано с плохим прогнозом для жизни. 

РЕДАКТИРОВАНИЕ ГЕНОМА 

Вполне возможно, что в ближайшем будущем в клиническую практику будет внедрено рутинное использование возможностей генной инженерии по редактированию генома. Уже сегодня технология CRISPR/Cas9 продемонстрировала перспективность в нескольких терапевтических направлениях: врожденный амавроз Лебера типа 10, серповидно-клеточная анемия и трансфузионно-зависимая β-талассемия. Это может послужить основой для разработки новых подходов к лечению соответствующих заболеваний и даст пациентам с СПО возможность полной курации. А пока мы располагаем данными о том, что единственно доказанный способ существенно улучшить общую выживаемость (ОВ) этой группы пациентов состоит в использовании специальных протоколов наблюдения и, при необходимости, в превентивном хирургическом лечении, что позволяет выявить асимптомную опухоль или вовсе предотвратить ее развитие, повысив шанс на курацию. Опубликованные данные показывают, что использование протоколов наблюдения пациентами с CMMRD и синдромом Ли — Фраумени способствует улучшению ОВ до 88–90 % по сравнению с 50–60 % в группе больных, не использовавших наблюдательную тактику. 

Своевременная профилактическая колили колпроктэктомия в молодом возрасте до возникновения ЗНО толстого кишечника при САП позволяет полностью избавить пациента от риска возникновения рака данного органа как основной причины летальности при этом синдроме. Превентивная хирургическая тактика была популяризирована после того, как актриса Анджелина Джоли публично объявила о своем решении подвергнуться профилактической мастэктомии и овариоэктомии в связи с диагностированным синдромом предрасположенности к наследственным опухолям молочной железы и яичников, ассоциированным с патогенным вариантом гена BRCA1. 

По мере накопления знаний и совершенствования технологий становится очевидным, что СПО в структуре детских ЗНО уже не столь редкое событие. У клиницистов, в частности у детских онкологов, есть шанс выявить таких детей по вовремя замеченным красным флажкам. Пока нет утвержденных международных стандартов наблюдения и лечения таких пациентов, но существуют отдельные флагманские научные группы, занимающиеся проблемой СПО. Обладая настороженностью и знаниями о фатальных синдромах, можно повлиять на течение заболевания и улучшить прогноз жизни пациента и его родственников.