Феномен гиперпрогрессирования на иммунотерапии

Действительно ли терапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа может привести к ускорению прогрессирования опухоли?

НОБЕЛЕВСКАЯ ПРЕМИЯ

Общеизвестно, что наличие злокачественных новообразований (ЗНО) связано с нарушением работы иммунной системы (ИС), в частности так называемого иммунологического надзора за онкогенными вирусами или утилизацией атипичных клеток. Иммунные контрольные точки (ИКТ) являются частью естественного подавления избыточного, «неправильного» иммунного ответа. У здоровых людей этот механизм предотвращает развитие аутоиммунных реакций, а при развитии ЗНО блокирует противоопухолевую активность лимфоцитов, что позволяет новообразованию ускользать из-под надзора ИС. За открытие возможности воздействия на злокачественные новообразования путем подавления негативной иммунной регуляции в 2018 году двум ученым — Тасуку Хондзё (Япония) и Джеймсу Эллисону (США) — была присуждена Нобелевская премия по физиологии. Концепция получила дальнейшее развитие в новом направлении лечения опухолей — иммунотерапии (ИТ). Она направлена на подавление роста ЗНО посредством стимуляции противоопухолевого иммунного ответа — в отличие от классических методов лечения, предназначенных для непосредственной элиминации опухолевой массы.

Рост интереса к ИТ подкрепляется данными о ее эффективности, которая выражается в сохранении и продлении жизни пациентов. Речь прежде всего идет об ИКТ — анти-CTLA4, анти-PD1/анти-PD–L1 препаратах, которые уже применяются при лечении меланомы, рака легкого, почки, печени и многих других ЗНО — этот список постоянно расширяется. Однако, как показала практика, не все пациенты выигрывают от назначения ИТ — известны случаи обратного эффекта. У некоторых на фоне использования ИКТ вместо ожидаемого противоопухолевого ответа начинается внезапное прогрессирование заболевания с бурным ростом опухоли, значимо превышающим скорость прогрессирования до применения ИКТ, и резким ухудшением общего статуса. Такую неожиданно возникающую отрицательную динамику называют гипрерпрогрессированием (значимое ускорение скорости прогрессии опухоли на фоне применения ИКТ).

ВСТРЕЧАЕТСЯ И ПРИ ХИМИОТЕРАПИИ

Судя по данным литературы последних пяти-шести лет, гипрерпрогрессирование на ИТ — не такая уж большая редкость. В работе 2017 года гиперпрогрессирование было зарегистрировано у 12 (9 %) пациентов из 131 участника I фазы клинического испытания ИТ, проводившейся в качестве монотерапии. Метаанализ 24 исследований из баз MEDLINE и EMBASE с суммарным охватом 3109 пациентов показал, что частота гиперпрогрессирования варьирует от 5,9 до 43,1 %, составляя в среднем 13,4 %. Еще в одном исследовании частота гиперпрогрессирования у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), получавших ИТ, составила 16 % и проявлялась развитием новых очагов поражения в легких и множественных отдаленных метастазов. Показатели выживаемости у таких пациентов были крайне низкими: медиана общей выживаемости (ОВ) составила лишь 3,4 месяца по сравнению с 13 месяцами в общей популяции испытуемых и с 5,4 месяца у пациентов с прогрессирующим заболеванием без применения ИКТ.

Авторы всех трех работ признают, что приводимые ими цифры нельзя считать истиной в последней инстанции — хотя бы потому, что сегодня все еще отсутствует не только единое определение гиперпрогрессирования (помимо упомянутого выше есть и такое: это ускоренный рост опухолевой массы на фоне ИТ), но и унифицированные критерии его констатации. Таким образом, нельзя сбрасывать со счетов как гипо-, так и гипердиагностику данного феномена. Недостаток проведенных анализов также заключается в ретроспективности их дизайна — для более детального и достоверного изучения гиперпрогрессирования необходимы специально разработанные проспективные исследования.

Впрочем, гиперпрогрессирование встречается не только на фоне ИТ. При анализе подгрупп в рамках уже упоминавшегося исследования среди больных НМРЛ гиперпрогрессирование наблюдалось у 5 % пациентов, получавших химиотерапию (ХТ) в монорежиме (большинству участников назначался препарат из класса таксанов). Правда, медиана ОВ при гиперпрогрессировании на ХТ была чуть выше, чем на ИТ — 4,5 месяца. Но тем не менее это в 2 раза меньше, чем в целом по подгруппе (8 месяцев).

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ

Иммунологические, генетические и молекулярные механизмы гиперпрогрессирования пока еще не изучены досконально. Исследователи связывают ускорение опухолевого роста с белком PD1. Расположенный на лимфоцитах PD1 при стимуляции его лигандом оказывает супрессивное воздействие на клетки, призванные защищать организм от возникновения и роста новообразования. Вот почему блокада PD1 на лимфоцитах имеет противоопухолевый эффект. Она растормаживает клетки иммунной системы, позволяя им ускорять пролиферацию и созревание для атаки на опухоль. Но, как показали исследования, клетки некоторых опухолей также экспрессируют PD1. И на них он также оказывает тормозящее воздействие. Только в этом случае данное торможение является позитивным, поскольку сдерживает опухоль от прогрессирования. Но при использовании анти-PD1 этот блок снимается, что может приводить к парадоксальному ускорению прогрессии опухоли за счет усиления пролиферации и ингибирования апоптоза ее клеток при использовании соответствующих ИКТ.

Также было показано, что гиперпрогрессирующие опухоли имеют ряд генетических особенностей. В клетках таких новообразований чаще выявляется амплификация генов MDM2/MDM4, EGFR и еще нескольких генов, расположенных на длинном плече 11-й хромосомы (11q13). После начала монотерапии анти-PD1 / PDL1 у пациентов — носителей данных мутаций размеры опухоли значительно увеличиваются, ускоряется опухолевый рост и выявляются новые крупные метастазы. Темп прогрессирования ускоряется в среднем в 2 раза.

Существует теория, объясняющая гиперпрогрессирование особенностями иммунного опухолевого микроокружения. Предполагается, что росту опухоли на фоне ИТ способствует исходно выраженная макрофагальная, моноцитарная инфильтрация с высоким содержанием иммуносупрессивной популяции клеток CD33+/HLADR-/CD15+/CD14-. Есть данные о корреляции размеров популяции так называемых стареющих CD4+- клеток с высоким риском гиперпрогрессирования на ИТ.

ДИСКУССИЯ ПРОДОЛЖАЕТСЯ

Феномен гиперпрогрессирования разбил мировое сообщество онкологов на несколько лагерей. Одни специалисты — и их пока большинство — считают, что гиперпрогрессирование является одним из вариантов естественного течения опухолевого процесса. Следовательно, его нужно рассматривать как результат невосприимчивости или резистентности к противоопухолевой терапии и придерживаться базовых действующих рекомендаций при формировании дальнейшей тактики ведения таких пациентов. Основным аргументом сторонников этой теории является регистрация гиперпрогрессирования не только на ИТ, но и на фоне других видов лечения.

Гиперпрогрессирование также следует отличать от псевдопрогрессирования — схожего феномена, который тоже сопровождается увеличением размеров опухоли и/или появлением новых очагов по критериям RECIST после начала ИТ за счет лимфоидной инфильтрации, которая со временем самостоятельно разрешается на фоне продолжения лечения теми же препаратами. Данные о частоте встречаемости псевдопрогрессирования более или менее схожи с таковыми для гиперпрогрессирования (в среднем 13,9 %) — например, 0,6–5 % при НМРЛ и до 8,9 % при меланоме. Но это можно объяснить биологическими особенностями данных опухолей и наибольшим числом накопленных наблюдений, касающихся ИТ. За гиперпрогрессирование могут быть приняты и нежелательные явления (НЯ) иммунотерапии, такие как кумуляция жидкости в естественных полостях (плевральной, брюшной, перикарде). Дифференцировать истинное прогрессирование от его имитации в таких случаях позволяет подтверждение опухолевого характера процесса, т.е. выявление злокачественных клеток в содержимом полостей. Если цитологическое исследование не подтверждает наличие опухолевых клеток в накопившейся жидкости, то соответствующий асцит, плеврит, перикардит и т. д. должны рассматриваться как связанные с применением препарата. Это позволяет принимать адекватные решения в отношении продолжения ИТ и дальнейшей тактики ведения пациентов в целом.

Все больше клиницистов сегодня склоняются к мнению, что гиперпрогрессирование не является уникальным именно для ИТ. Вполне вероятно, что это явление может быть связано и с другими методами лечения, включая ХТ и таргетную терапию, просто при каждом из этих вариантов оно запускается и реализуется с помощью разных механизмов. Специалисты считают целесообразными разработку единых критериев диагностики гиперпрогрессирования и уточнение набора молекулярно-генетических факторов, связанных с ним. Генетическое картирование могло бы помочь определить потенциальную вероятность гиперпрогрессирования при том или ином виде лечения и выбрать при необходимости другие схемы терапии. С учетом имеющихся данных эксперты сходятся во мнении, что возможная польза ИТ в онкологической практике значительно превышает риски, связанные с гиперпрогрессированием.

                                                                                          Екатерина Демьяновская, к.м.н.