Заболевания костей скелета и суставов ведут к потере трудоспособности и инвалидности, заметно ухудшая качество жизни пациентов. О том, как не допустить этого, эксперты говорили на симпозиуме «Генетика остеопороза и редких заболеваний скелета», прошедшем при поддержке компании «АстраЗенека» на полях V (XXX) национального конгресса «Инновационные технологии в эндокринологии».

В ПОИСКАХ МАРКЕРОВ

Остеопороз — широко распространенное многофакторное возраст-­ассоциированное заболевание из группы метаболических остеопатий со снижением минеральной плотности костей и нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к переломам с последующей инвалидизацией и даже преждевременной смерти. Нередко именно переломы становятся первым признаком остеопороза, главная опасность которого заключается в бессимптомном течении. 

Генетика остеопороза изучается с 1990‑х. Новая эра открытий наступила с началом исследований полногеномных ассоциаций (GWAS) полиморфных вариантов генов-кандидатов остеопороза с переломами на его почве и низким уровнем минеральной плотности костной ткани (МПКТ). В результате поиска среди сотен тысяч однонуклеотидных полиморфных вариантов удалось идентифицировать новые локусы, не обнаруженные ранее, сообщила доктор биологических наук Р.И. Хусаинова. С 2007 года для изучения генетики остеопороза были созданы международные консорциумы, в рамках которых проводились полногеномные исследования ассоциаций. Российские генетики тоже участвовали в крупной работе консорциума GEFOS по изучению генетических факторов развития остеопороза, в которое были вовлечены 30 тыс. человек из 33 стран. 

В ходе исследования выяснилось, что обнаруженные генетические варианты зачастую располагались вне генов, вовлеченных в костную биологию. Всего было идентифицировано 56 генетических локусов, ассоциированных с низким уровнем МПКТ, причем 14 из них были связаны еще и с переломами. Сложность изучения генетики остеопороза состоит и в том, что его распространенность широко варьирует, достигая 5–10‑кратных различий между географическими регионами. Вероятно, это обусловлено наследственным характером параметров скелета, региональными особенностями питания, физической активности и генетической структуры популяций. 

Сегодня разрабатываются новые биоинформационные инструменты, чтобы повысить эффективность использования генетических маркеров. Один из самых перспективных — полигенная шкала оценки риска, позволяющая собирать соответствующую информацию на основе большого количества генетических вариантов, обеспечивая кумулятивный анализ предрасположенности человека к заболеванию. Имеется в виду оценка относительного риска (OР), использующаяся в исследованиях типа «случай—контроль». 

Метод полигенной оценки риска (PRS или PGS) разработан для агрегирования эффектов ДНК-вариантов, так как отдельные локусы имеют небольшой эффект. Метод PRS считается перспективным еще и потому, что позволяет стандартизировать инструменты анализа, использовать централизованные онлайн-­ресурсы для расчета оценок полигенного риска, вводить поправки на этническое происхождение, что может повысить точность индексов полигенного риска многофакторных заболеваний. Эффективность PRS можно также улучшить, включая информацию о других признаках: биомаркерах, связанных с данной патологией, клинических факторах риска и переменных окружающей среды, которые могут влиять на вероятность развития заболевания. 

Анализ полигенного риска при остеопорозе сейчас проводится в лаборатории геномной медицины НИИ персонализированной медицины, сообщила Р.И. Хусаинова. Его дизайн предполагает репликацию GWAS в рамках консорциума GEFOS по поиску генетических маркеров остеопороза и анализ генов-­кандидатов 150 локусов, ассоциированных с переломами и низким уровнем МПКТ у 987 женщин из Волго-­Уральского региона России (средний возраст — 61,9, русских — 67 % и татар — 33 %). Использование генетических маркеров позволило бы проводить раннюю диагностику еще до развития осложнений в виде переломов и начинать лечение на более ранних стадиях, когда легче достичь результата. Но, несмотря на впечатляющие успехи в изучении генетики остеопороза, нигде в мире генетические предикторы не включены в клинические рекомендации в качестве диагностических маркеров этого заболевания. Их еще предстоит выявить. 

Для этого необходимо анализировать более редкие полиморфные варианты, и не только однонуклеотидные — следует проводить секвенирование генома. А для оценки результатов нужно разработать новые инструменты статистического анализа, активно применяя нейросетевые методы и машинное обучение, объединяющие не только данные геномного профилирования, но и клинические предикторы. 

ФОРМЫ ГИПОФОСФАТАЗИИ 

В отличие от остеопороза гипофосфатазия (ГФФ)—это наследственное прогрессирующее метаболическое (рахитоподобное) заболевание, обусловленное мутациями в гене ALPL, кодирующем неспецифический тканевой изофермент щелочной фосфатазы (ЩФ), что приводит к снижению ее активности. О ГФФ в практике детского эндокринолога рассказала кандидат медицинских наук Н.Ю. Калинченко. 

В норме ЩФ расщепляет неорганический пирофосфат (PPi) до неорганического фосфата (Pi), который при соединении с кальцием (Ca2+) формирует кристаллы гидроксиапатита. Синтез последнего при ГФФ нарушается, и происходит накопление PPi—сильного ингибитора процесса минерализации костной ткани. Нарушение формирования кристаллов гидроксиапатита влечет за собой скелетную гипоминерализацию, нарушение формирования костей, их деформацию, костно-­мышечные нарушения, снижение темпов роста, приводящее к низкорослости. Нарушается формирование грудной клетки с гипоплазией легких и развитием дыхательной недостаточности (ДН). Происходит преждевременное сращивание костей черепа (краниосиностоз), повышается внутричерепное давление, возникает поражение центральной нервной системы (ЦНС). Из-за нарушения утилизации кальция и фосфора в костях развиваются гиперкальциемия, гиперфосфатемия и гиперкальциурия, приводящие к повреждению почек (нефрокальцинозу). Пациенты страдают хронической болью с воспалительными явлениями на фоне образования кристаллов PPi, хондрокальциноза, псевдоподагры и остеоартропатии. 

Причинами снижения активности ЩФ (кроме ГФФ) также могут стать прием ряда препаратов (глюкокортикостероидов, бифосфонатов, фибратов, химиотерапия), сопутствующие заболевания (гипотиреоз, цинга, целиакия, болезнь Вильсона, анемия, злокачественные новообразования, множественная миелома и др.), голодание или диета с сильным ограничением калорий, аортокоронарное шунтирование, обширная травма, обширное оперативное вмешательство, трансфузия, сепсис, полиорганная или печеночная недостаточность и др. 

Гипофосфатазия может проявиться внутриутробно, в детстве или во взрослом возрасте. В зависимости от этого различают несколько ее форм: 

• Перинатальная (летальная) — развивается внутриутробно с УЗИ-признаками в виде деминерализации скелета, укорочения и деформации конечностей. Уже при рождении наблюдаются выраженные деформации скелета, ДН, витамин B6‑зависимые судороги.
• Инфантильная(младенческая,возникающая до 6 месяцев жизни) — проявляется в низких темпах роста с первого месяца жизни, частых срыгиваниях и пневмониях, задержке моторного развития (ребенок сидит с 9 месяцев, ходит с 1,5 года), молочные зубы появляются с 11 месяцев. Пациенты поступают с жалобами на низкий рост, раннее выпадение зубов, быструю утомляемость, нарушение походки. 
• Детская — выражается в низкорослости, позднем начале самостоятельной ходьбы, прогрессирующем искривлении ног с этого момента, деформации грудной клетки, переваливающейся («утиной») походке, быстрой утомляемости и низкой толерантности к нагрузкам, болях в ногах, переломах костей, «лягушачьем животе», рахитических четках, раннем выпадении зубов. Рентгенологические признаки инфантильной и детской форм ГФФ — нерегулярное окостенение метафизов, зоны остеосклероза, участки пониженной плотности. 
• Взрослая — дебютирует после 18 лет болью в костях, миопатией, атравматическими и псевдопереломами, дефектами эмали и дентина. Формирование цемента лунки зуба нарушено, патогномоничный признак — преждевременное выпадение молочных зубов.
• Одонтогипофосфатазия — отдельная форма ГФФ с ранним выпадением молочных и постоянных зубов, отсутствием рахитических костных проявлений, снижением уровня ЩФ. 

Чаще всего дети с ГФФ попадают к эндокринологам из-за задержки роста. Трудность дифференциальной диагностики состоит в том, что это рахитоподобная патология с неспецифическими клиническими проявлениями. Многие хронические заболевания могут давать неспецифическую картину, напоминающую клинику ГФФ, с частыми пневмониями, замедлением роста, задержкой моторного развития. Потому-то диагноз ставится поздно — лишь когда вдруг начинают выпадать зубы. Обычно пациента с ГФФ начинают лечить, назначая регулярный прием витамина D, отвечающего за усвоение кальция, которого при ГФФ (из-за того, что фосфор не связывается с кальцием) и так много в крови ребенка. Видя внешние изменения, как при рахите, и наблюдая отсутствие эффекта от приема витамина D, педиатр начинает наращивать его дозу, чего делать нельзя. Нужно задуматься: а рахит ли это? 

Дефицит витамина B6 у младенцев проявляется судорогами. Если их причина вовремя не распознается, ребенок погибает — летальность доходит до 100 %. Остается открытым вопрос, почему у детей постарше и у взрослых дефицит витамина B6 не проявляется симптомами со стороны ЦНС и надо ли назначать им его в больших дозах. Ведь не доказано, что дефицит витамина B6 у них сохраняется. 

Для взрослой формы ГФФ остеопороз не характерен: минеральная плотность кости поясничного отдела пациентов снижается не выраженно, а только умеренно. Выпадение зубов также не патогномонично для взрослых, поскольку наблюдается не у всех больных. Однако если у взрослого человека нет никаких клинических проявлений, но почему-то выпадают зубы, надо задуматься о ГФФ. Распознают ее по типичным проявлениям рахитоподобного заболевания, стойкому снижению ЩФ, типичным рентгенологическим изменениям, патологическим вариантным заменам гена ALPL. Поскольку причин снижения уровня ЩФ много, однократного измерения ее уровня недостаточно — через 2 недели нужно повторить его и только потом думать о диагнозе с обязательным молекулярно-­генетическим подтверждением. 

Полиморфизм клинических проявлений ГФФ вызывает частые обсуждения среди специалистов. Объясняется он разной степенью снижения активности ЩФ, зависящей от того, где произошла мутация. Исследования показывают неодинаковый уровень распространенности различных мутаций в разных регионах. Некоторые из них имеют территориальную привязку. Этим можно объяснить, почему в одних местах распространенность тяжелых форм выше, чем в других. 

ФЕРМЕНТНАЯ ТЕРАПИЯ 

Зарубежный гость симпозиума, профессор Моинальдин Аль-­Сайед (Moeenaldeen Al-Sayed) из Саудовской Аравии, поделился успешным опытом ведения пациентов с ГФФ, представив собственные результаты лечения данной когорты пациентов препаратом Стрензик (асфотаза альфа) — ферментным средством, которое используется для длительной заместительной ферментной терапии (ЗФТ) при ГФФ. У 85 % педиатрических пациентов через 6 месяцев ЗФТ улучшились подвижность, мобильность, респираторный статус и качество жизни в целом. Помимо заживления переломов у пролеченных препаратом Стрензик детей с ГФФ наблюдается догоняющий рост. «Хотя мы и не достигли полной нормализации, но тем не менее увидели значимое улучшение минерализации и роста костей»,—подчеркнул зарубежный эксперт. 

Асфотаза альфа представляет собой человеческий рекомбинантный тканенеспецифический химерный Fc-дека-аспартатный гликопротеин ЩФ, экспрессирующийся в модифицированной культуре клеток яичника китайского хомячка. Препарат применяется для патогенетического лечения ГФФ в качестве длительной ЗФТ. Устранение дефицита активности ЩФ за счет замещения дефектного фермента предотвращает нарушения минерализации скелета и способствует восстановлению этого процесса. 

Подобные результаты гость прокомментировал весьма эмоционально: «Это невероятно, это действительно невероятно! При столь редком заболевании мы нечасто видим такое значительное улучшение на фоне ранней терапии (возможно, за исключением только болезни Гоше). Это очень впечатляющие результаты и потрясающая надежда и для пациентов, и для членов их семей». 

Аль-­Сайед подчеркнул, что ГФФ имеет высокую летальность, но при этом достаточно легко выявляется скринингом новорожденных (в России он пока не повсеместный, а селективный — для пациентов с клиническими проявлениями ГФФ). Спикер настаивает на необходимости повсеместного включения ГФФ в программу обязательного скрининга новорожденных, поскольку существует эффективная терапия этого состояния. По прогнозам ученого, число носителей данной мутации будет увеличиваться. Ведь ранее многие из этих детей погибали, но благодаря ЗФТ препаратом асфотаза альфа они смогут жить долго, что неизбежно приведет к их взрослению и появлению потомства, которое может унаследовать данную проблему. 

Ученые и врачи ожидают многообещающих результатов. «Я лечу генетические заболевания практически 30 лет, и, поверьте, мне мало доводилось видеть вариантов терапии, которая дает такие эффекты,— подчеркнул профессор Аль-Сайед.—Хотя лечение стоит очень дорого, оно дает совершенно невероятный положительный эффект, повышающий продолжительность и качество жизни». 

Римма Шевченко