Helicobacter pylori: казнить нельзя помиловать?

Эрадикация не может быть безоговорочной рекомендацией в каждом случае обнаружения инфекции Helicobacter pylori, считает к.м.н. Станислав Игоревич Ситкин, заведующий НИГ эпигенетики и метагеномики Института перинатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ имени В.А. Алмазова», главный ученый секретарь Научного общества гастроэнтерологов России.

— H. pylori — враг или друг нам? 

— Хеликобактер признается большинством экспертов патогеном для человека и канцерогеном первого класса, ответственным за 15 % всех случаев рака в мире и до 89 % случаев рака желудка (РЖ). H. pylori этиологически связан с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, а также с MALT-лимфомой. Согласно текущим руководствам хеликобактер почти всегда подлежит безоговорочной ликвидации на основе стратегии «тестируй и лечи». Он, несомненно, опасен для человека, но не будем торопиться с выводами. Хотя H. pylori и обнаруживается у более чем 50 % населения мира, негативные последствия наступают только у 20 % инфицированных. А злокачественные осложнения, такие как РЖ, развиваются менее чем у 3 % бактерионосителей. Поэтому есть и альтернативная точка зрения: H. pylori — не столько вредный микроб, сколько комменсальный симбионт. Еще в 1998 году видный американский микробиолог, инфекционист и эпидемиолог Мартин Блейзер (Martin J. Blaser) писал, что «H. pylori можно рассматривать как «…„нормальную“ флору, которую большинство людей приобретают в первые годы детства и носят с собой всю жизнь». 

В отличие от других патогенных бактерий, колонизация H. pylori у младенцев не блокируется, а, наоборот, облегчается иммунитетом Т-хелперов 2-го типа, что приводит к развитию иммунной толерантности к хеликобактеру. Его многотысячелетняя коэволюция с человеком привела к тому, что иммунная система хозяина стала считать эту бактерию комменсальным симбионтом, а не патогеном. Это косвенно подтверждается и тем фактом, что важные компоненты иммунной системы — α-1,2-фукозилированные гликаны эпителия ЖКТ (которые создают симбиотическую среду для хозяина и микробиоты и защищают от патогенов) опосредуют адгезию H. pylori на поверхность желудочного эпителия, способствуя успешной колонизации. Раннее заселение H. pylori в ЖКТ может оказать положительное влияние на регуляцию гормонов лептина и грелина, а также на защиту от некоторых аллергических (астмы) и аутоиммунных заболеваний, воспалительных процессов в кишечнике. Способность H. pylori в целом ряде аспектов портить жизнь некоторым бактериям — сожителям в ЖКТ с потенциально провоспалительным или проканцерогенным действием тоже подтверждает позитивные регулирующие функции H. pylori по отношению к микробиоте. Гастроэнтерологическое сообщество не должно игнорировать эти данные. Потенциальная защитная роль H. pylori от развития воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) может быть связана как с модуляцией микробиоты, так и иммуномодулирующими свойствами H. pylori. Обратная связь между хеликобактером и некоторыми потенциально провоспалительными микробами поддерживает механизм модуляции микробиома. А вот иммуномодулирующий механизм защиты от ВЗК может включать активацию под влиянием H. pylori продукции слизи толстой кишки через ось «NLRP3 — каспаза-1 — интерлейкин-18». Напомню, что каспаза 1 — протеолитический фермент, расщепляющий другие белки, в том числе предшественники воспалительного цитокина — интерлейкина-18. Мне видится и иной вариант связи между инфекцией H. pylori и ВЗК. Пациенты с мутировавшим геном α-1,2-фукозил-трансферазы 2 (FUT2), которых называют несекреторами, теряют способность синтезировать α‑1,2‑фукозилированные гликаны в слизистой оболочке ЖКТ. К сожалению, несекреторы (а это около 20 % населения Земли) более восприимчивы к заражению некоторыми болезнетворными микробами. Вдобавок в их кишечной микробиоте недостаточно многих полезных микроорганизмов. Несекреторный фенотип FUT2 повышает восприимчивость к болезни Крона, язвенному колиту, первичному склерозирующему холангиту, целиакии, псориазу, болезни Бехчета, сахарному диабету I типа. А вот от заражения хеликобактером такой фенотип, напротив, защищает. 

— Но каким же образом? 

— Для выживания хеликобактера в желудке, точнее для успешной адгезии бактерий, необходимы те самые фукозилированные гликаны, о которых я уже сказал. У пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона снижены экспрессия гена FUT2 и α‑1,2‑фукозилирование в ЖКТ. А дефицит фукозилтрансферазы 2 в эпителии кишечника усугубляет колит у мышей, способствует высвобождению провоспалительных цитокинов и ухудшает защитные свойства кишечного барьера. Недавно обнаружилось, что эпителий-специфический дефицит фукозилтрансферазы 2 повышает восприимчивость к ВЗК за счет модуляции кишечного микробиома и опосредованного микробиотой чрезмерного образования лизофосфатидилхолина. Его избыток повреждает толстую кишку, способствуя высвобождению провоспалительных цитокинов и нарушая ее эпителиальный барьер. В итоге начинается воспаление кишки. С другой стороны, активация FUT2-опосредованного фукозилирования в эпителии кишечника (например, экзогенной L-фукозой) защищает кишечный барьер и купирует воспаление. Как и в толстой кишке, повышенная экспрессия гена фукозилтрансферазы FUT2 в желудочном эпителии способствует адгезии H. pylori и развитию хеликобактериоза, что не во всем уж так опасно, а где-то, может, и полезно. Вполне вероятно, что повышенная экспрессия FUT2 в слизистой оболочке ЖКТ может одновременно опосредовать как инфекцию H. pylori, так и защиту от ВЗК через автономный механизм, связанный с H. pylori. В этом случае причинно-следственная связь между наличием H. pylori и сниженным риском ВЗК маловероятна. Однако нельзя исключать, что хеликобактер опосредует защитный эффект фукозилирования в отношении ВЗК путем модуляции кишечной микробиоты или с помощью иммуномодулирующего механизма. Это значит, что эрадикация вряд ли может быть безоговорочной рекомендацией в каждом случае инфекции H. pylori, так как у подавляющего большинства людей данная бактерия, скорее всего, является комменсалом, потенциально полезным в процессе мутуалистического взаимодействии с хозяином. Речь идет, в частности, о защите от некоторых аллергических и аутоиммунных заболеваний. Решение об эрадикации H. pylori должно основываться на оценке соотношения пользы и риска для каждого отдельного пациента. Я согласен с позицией американских ученых Миллера и Уильямса, считающих, что поголовная эрадикация H. pylori может причинить больше вреда, чем пользы. Текущие рекомендации, основанные на стратегии «тестируй и лечи», должны быть пересмотрены. Не столько для уменьшения избытка показаний к эрадикации, сколько для того, чтобы избежать эмпирической эрадикационной терапии без предварительного диагностического теста на инфекцию H. pylori. 

— Но тогда вообще не останется пациентов, которым строго необходима эрадикация? 

— Нет, конечно! Безоговорочная эрадикация назначается больным с сопутствующей MALT-лимфомой и пациентам с высокой вероятностью развития РЖ, например в группах высокого семейного риска или у людей из регионов и популяций с высоким риском РЖ. В последнем случае целесообразность такого подхода не вызывает сомнений, а эрадикация эффективно снижает вероятность развития РЖ. Нельзя забывать, что одного только H. pylori, скорее всего, недостаточно для развития РЖ даже при высокой распространенности высокопатогенных штаммов. Поэтому нужно учитывать не только факторы вирулентности H. pylori и онкогенный потенциал конкретных штаммов хеликобактера, но и особенности организма хозяина. При этом наиболее важны генетика и этническая принадлежность, пищевые привычки, уровни антиоксидантов и натрия, курение, употребление алкоголя, социально-экономический статус и возможная ко-инфекция (паразитозы, гельминтозы), модулирующая потенциально защитный иммунный ответ Т-хелперов II типа. Важным фактором, влияющим на серьезные последствия хеликобактерной инфекции (ХБИ), по-видимому, является коэволюция H. pylori и человека. Недавнее исследование показало, что африканские предки человека демонстрировали явные признаки коэволюции с H. pylori. Зато европейские предки были плохо адаптированы к этой инфекции. Это подтверждает гипотезу о том, что H. pylori — в большей степени комменсальный симбионт, чем патоген человека. Надеемся, что серия международных исследований распространенности H. pylori в регионах низкого и высокого риска РЖ (ENIGMA), недавно запущенная под эгидой Международного агентства по изучению рака в ряде стран Африки, Азии и Латинской Америки, прольет свет на региональные характеристики ХБИ и выявит биомаркеры для стратификации риска развития РЖ. Это поможет в разработке профилактических мероприятий для различных групп населения. Эрадикация H. pylori должна быть, безусловно, рекомендована онкологическим больным, получающим терапию ингибиторами иммунных контрольных точек или иммунотерапию на основе вакцин (например, при немелкоклеточном раке легкого). Я также считаю, что у пациентов с заболеваниями, негативно связанными с H. pylori, такими как ВЗК, микроскопический колит, целиакия, бронхиальная астма, рассеянный склероз, пищевод Барретта, аденокарцинома пищевода, эозинофильный эзофагит, эрадикацию следует проводить с особой осторожностью, тщательно взвешивая соотношение риска и пользы в каждом конкретном случае. Хотя эрадикация H. pylori не влияла ни на скорость заживления, ни на частоту рецидивов имеющейся гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), всегда следует помнить о возможности развития новой ГЭРБ после эрадикации. А наиболее осторожный подход следует применять к пожилым пациентам с множественными неудачными попытками эрадикации, поскольку ее повтор может привести к весьма опасным последствиям (антибиотикоассоциированная диарея, в том числе тяжелая, связанная с Clostridioides difficile, псевдомембранозный и и антибиотикоассоциированный геморрагический колит, вызванный Klebsiella oxytoca). Поддерживаем недавнее заключение экспертов Американской гастроэнтерологической ассоциации о том, что «после многочисленных неудачных попыток эрадикации потенциальные преимущества этой терапии следует тщательно сопоставлять с вероятностью развития неблагоприятных эффектов из-за повторного подавления кислотности высокими дозами ингибиторов протонной помпы (ИПП) и воздействия антибиотиков, особенно у больных без идентифицируемого более высокого риска осложнений от персистирующей инфекции H. pylori (например, с РЖ или пептической язвой). В таких случаях следует подумать о более взвешенном подходе к принятию решений, особенно у пожилых, пациентов с ослабленным здоровьем или непереносимостью антибиотиков». Поскольку эрадикационная терапия антибиотиками и ИПП может привести к серьезным побочным эффектам и (или) долгосрочным дисбиотическим изменениям микробиоты ЖКТ, целесообразно включение в терапию пробиотиков, пребиотиков и препаратов микробных метаболитов, например бутирата, чтобы уменьшить негативные последствия эрадикации. Перспективна разработка альтернативных схем эрадикации с ограниченным использованием антибиотиков, а именно схем на основе бактериофагов, аутопробиотиков и натуральных средств, включая методы традиционной восточной медицины