Иммунотерапия опухолей грудной локализации

С 9 по 11 ноября в Москве в международном выставочном центре «Крокус Экспо» состоялось одно из самых значимых мероприятий в области онкологии — XXV Российский онкологический конгресс. В его рамках традиционно проходили мероприятия по узким направлениям онкологии. Особый интерес вызвал сателлитный симпозиум, посвященный иммунотерапии опухолей грудной локализации. Целью этой встречи экспертов стало обобщение информации о новых возможностях лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого и злокачественной мезотелиомы — новообразования, которому зачастую не уделяется достаточного внимания.

АГРЕССОР В ЛЕГКИХ

В приветственном слове доктор медицинских наук Валерий Владимирович Бредер, ведущий научный сотрудник хирургического отделения № 13 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ, напомнил, что рак легкого (РЛ) в нашей стране и в мире в целом является агрессивным заболеванием, лидирующим в структуре онкологической заболеваемости и смертности. Ежегодно в России диагностируется более 60 тыс. новых случаев РЛ, а смертность сравнима с летальностью от рака молочной железы (РМЖ), колоректального рака, рака предстательной и поджелудочной железы вместе взятых.

Открывал научную часть симпозиума доклад профессора Луиса Паз-Ареса (Luis Paz-Ares), руководителя исследовательской группы торакальной онкологии (Университетская клиника имени 12 октября, Мадрид, Испания). Доклад назывался «Возможности двойной иммунотерапии в 1-й линии лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ)». Спикер подчеркнул, что отдает предпочтение двойной иммунотерапии распространенного НМРЛ комбинацией «ниволумаб + ипилимумаб», и обосновал свою позицию механизмом ингибирования основных иммунных контрольных точек (ИКТ) при применении этой схемы.

Ингибируя иммунную контрольную точку СTLA-4, ипилимумаб способствует активации и пролиферации цитотоксических Т-лимфоцитов, а ниволумаб, блокируя контрольную точку PD-1, реализует цитотоксический эффект Т-клеток в отношении опухолевых клеток. Таким образом, с помощью ипилимумаба достигается распознавание опухолевых антигенов, а с помощью ниволумаба — цитотоксический эффект. Кроме того, применение комбинации «ниволумаб + ипилимумаб» способствует успешному формированию иммунной памяти и выработке долгосрочного иммунного ответа.

Далее докладчик привел данные, подтверждающие действенность приведенного механизма в клинической практике. При лечении метастатической меланомы с назначением комбинации ниволумаба и ипилимумаба 5-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 52%, а при применении только ипилимумаба — 26 %. При почечноклеточной карциноме ОВ в течение 4 лет составила 50 % у пациентов, получавших ниволумаб и ипилимумаб, и всего 36 % — у больных, которые получали сунитиниб.

В исследовании СheckMate-227 у пациентов с метастатическим или рецидивирующим НМРЛ без предшествующей противоопухолевой терапии и с экспрессией PD-L1 ≥1 % применение комбинации ниволумаба и ипилимумаба продемонстрировало статистически значимое улучшение ОВ: медиана ОВ составила 17,1 месяца, в то время как в группе пациентов, получавших только химиотерапию (ХТ) препаратами платины, — 14,9 месяца. У пациентов с экспрессией PD-L1 <1 % применение ниволумаба и ипилимумаба также давало существенное преимущество в 4-летней выживаемости: ОВ через 48 месяцев при применении данной комбинации препаратов составила 24 % против 13 % для ниволумаба в сочетании с ХТ и 10 % при назначении только ХТ.

Исследование CheckMate 9LA было выполнено на похожей выборке пациентов. При наблюдении в течение 12,7 месяца и более медиана продолжительности жизни составила 15,6 месяца в группе ниволумаба и ипилимумаба с двумя циклами ХТ и 10,9 месяца в группе ХТ. Достоверное снижение относительного риска смерти составило 34 % в группе с двойной иммунотерапией. Спикер подчеркнул разницу в длительности ответа опухоли на терапию: при применении комбинации через 12 месяцев от начала лечения ответ на ниволумаб и ипилимумаб сохранялся у 49 %, а на ХТ — лишь у 24 % пациентов. 2-летняя ОВ составляла 38 % и 26 % соответственно. При этом было показано, что позитивный эффект комбинации ниволумаба и ипилимумаба и двух циклов ХТ не зависел от экспрессии PD-L1 и морфологии опухоли. Кроме того, пользу от применения ниволумаба и ипилимумаба с двумя циклами ХТ получали даже пациенты с метастазами НМРЛ в головной мозг.

Доктор Паз-Арес озвучил результаты сравнительного изучения опухолевой мутационной нагрузки (tumor mutational burden, TMB) в плазме крови и ткани новообразования, проведенного в рамках исследования CheckMate 9LA (данные были представлены на Европейском конгрессе по раку легкого 25–27 марта 2021 года). Пациенты с высокой TMB получали более выраженное преимущество от лечения ниволумабом и ипилимумабом в сочетании с ХТ, чем только от ХТ. Это выражалось в более высоких значениях выживаемости без прогрессирования (ВБП) и ОВ: медиана ВБП составила 8,9 и 4,7 месяца, а медиана ОВ –15,0 и 10,8 месяца соответственно.

Нежелательные явления (НЯ) во всех исследованиях были ожидаемо выше у пациентов, получавших ХТ. В основном они были представлены проявлениями кожной и гематологической токсичности, а также симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта. Большая часть НЯ у пациентов, получавших комбинацию ниволумаба и ипилимумаба, были первой-второй степени тяжести, позволяя продолжать лечение и сохранять приемлемое качество жизни, что, по мнению спикера, является жизненно важным для пациентов.

Докладчик выразил уверенность, что именно применение двойной иммунотерапии ниволумабом и ипилимумабом — как в сочетании с двумя циклами ХТ, так и без — представляется на текущий момент наилучшей опцией и перспективой для совершенствования лечения пациентов с НМРЛ. Эта позиция нашла отражение в целом ряде методических рекомендаций, среди которых рекомендации ESMO-2020 (European Society for Medical Oncology, Европейское общество медицинской онкологии). В данном документе комбинация ниволумаба и ипилимумаба в сочетании с ХТ препаратами платины прописана как терапия первой линии у пациентов с распространенным НМРЛ, опухолью любого гистологического строения, независимо от экспрессии PD-L1.

ПОТЕНЦИАЛЬНО РЕЗЕКТАБЕЛЬНЫЙ

Сообщением «Ранние стадии НМРЛ — может ли иммунотерапия изменить подходы к лечению?» сессию докладов продолжил В.В. Бредер. Докладчик отметил возрастающий интерес к неоадъювантным протоколам лечения раннего НМРЛ, а также наличие некоторых хороших данных и по адъювантной иммунотерапии ингибиторами PD-1/PD-L1. Так, на конгрессе ESMO-2021 были представлены результаты исследования Impower 010, в котором оценивалась эффективность адъювантной иммунотерапии после радикального хирургического лечения и ХТ у пациентов с IB–IIIA стадией рака легкого. Наилучшие результаты ОВ и ВБП были получены в группе пациентов с экспрессией PD-L1 ≥1 %. Однако таких пациентов было не более 50 % среди участников исследования. Кроме того, для PD-L1-негативных пациентов не было показано преимуществ.

Спикер напомнил, что улучшение показателей выживаемости при НМРЛ четко связано с достижением полного (pCR) и наибольшего (MРR) патоморфологического ответа опухоли. В настоящее время мы не располагаем предикторами ответа на ХТ при НМРЛ и ориентируемся на собственный опыт, в результате достичь MРR с помощью неоадъювантной ХТ удается не более чем у 20 % больных. Для pCR цифры еще скромнее — порядка 10 %. Между тем в небольших исследованиях показано, что назначение иммунотерапии с ХТ по неоадъювантному и периоперационному протоколу ассоциировалось с уровнем pCR 33 % и 63 %, а MРR — 57 и 83 % соответственно.

В исследовании III фазы CheckMate-816 у пациентов с первично резектабельным НМРЛ стадии IB–IIIA и без активирующих мутаций EGFR или транслокаций ALK назначение ниволумаба в сочетании с ХТ в неоадъювантном режиме позволяло уменьшить стадию после радиологического контроля у 31 % пациентов (только ХТ — у 24 %). В группе «ниволумаб + ХТ» отмечалась более высокая частота объективных ответов. Но самым главным докладчик назвал более выраженный патоморфологический эффект в группе «ниволумаб + ХТ»: частота достижения pCR составила 24 %, а в группе только ХТ — всего 2,2 %. Разница частоты достижения pCR при назначении ниволумаба + ХТ и только ХТ присутствовала на всех стадиях НМРЛ, не зависела от гистологического строения опухоли и такого важного показателя, как экспрессия PD-L1. Докладчик подчеркнул, что pCR является принципиально значимым фактором прогноза и выживаемости.

Далее были представлены данные по безопасности применения ниволумаба в сочетании с ХТ. Оказалось, что в исследовании CheckMate-816 летальные исходы, связанные с лечением, в данной группе терапии отсутствовали и регистрировались только в группе пациентов, получавших ХТ. Принципиального различия по частоте НЯ в группах комбинированного режима и ХТ не было. В итоге выполнить оперативное лечение удалось у 83 % пациентов группы ниволумаба + ХТ, длительность операции составляла приблизительно 3 часа. Из группы получавших только ХТ пациентов были прооперированы 75 %, операция в среднем занимала почти 4 часа. Причем в группе комбинированной терапии по сравнению с группой ХТ чаще применялся малоинвазивный доступ, чем торакотомия, чаще выполнялась лобэктомия, чем пневмонэктомия.

Важно, что на стадии IIIA удалось выполнить операцию 83 % пациентов из группы комбинированного лечения и только 72 % из группы ХТ. Ранние послеоперационные осложнения были зарегистрированы у 2 пациентов, получавших ниволумаб и ХТ, и не были связаны с лечением. Спектр и частота поздних послеоперационных осложнений в течение 90 дней после вмешательства имели сравнимую частоту в обеих группах лечения, а такие, как боль, тошнота, одышка, кашель, наблюдались чаще в группе ХТ.

В.В. Бредер отметил, что в настоящее время продолжается ряд исследований адъювантной и периоперационной иммунотерапии при резектабельном НМРЛ. Наибольший интерес вызывают такие конечные точки, как безрецидивная выживаемость, ОВ и, конечно, патоморфологический ответ опухоли. Обнадеживающие результаты предыдущих исследований позволяют надеяться, что в ближайшие 2–3 года появятся новые данные о возможностях улучшения результатов лечения пациентов с резектабельным НМРЛ, в том числе на стадии IIIB, с помощью пред- и постоперационного применения препаратов для иммунотерапии, таких как ниволумаб. В частности, потенциально новой опцией лечения может стать неоадъювантный протокол «ниволумаб + ХТ».

ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ МЕЗОТЕЛИОМА

Доктор медицинских наук, профессор Константин Константинович Лактионов, зав. отделением химиотерапии № 17 НИИ клинической онкологии им. Н.Н. Трапезникова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ представил доклад на тему «Нерезектабельная мезотелиома — новые возможности иммунотерапии». Актуальность сообщения определяется тем, что достаточно долгое время пациенты со злокачественной мезотелиомой плевры имели весьма ограниченные возможности лечения. После появления в 2004 году схемы «пеметрексед + цисплатин» прошло более 10 лет, прежде чем в практике онкологов появился протокол «пеметрексед + цисплатин + бевацизумаб». Эта схема практически безальтернативно применялась на протяжении 5 лет, за это время у специалистов появилось понимание недостаточно высокой ее результативности. Поэтому внедрение в 2020 году комбинации ниволумаба и ипилимумаба специалисты приняли с большим воодушевлением, так как, несмотря на успехи ХТ, в 1-й линии терапии злокачественной мезотелиомы остаются нерешенные задачи. В среднем ОВ таких пациентов составляла около 9 месяцев. Появление опции иммунотерапии позволило увеличить эту цифру до 16 месяцев.

«В 2020 году, опираясь на результаты исследования CheckMate-743, мы внедрили новую стратегию лечения больных со злокачественной мезотелиомой — двойную иммунотерапию», — заявил докладчик. На сегодняшний день CheckMate-743 является единственным исследованием III фазы, в котором было показано увеличение ОВ на фоне иммунотерапии в первой линии у пациентов с неоперабельной злокачественной мезотелиомой плевры. Дизайн этого исследования предполагал лечение до прогрессирования, развития непереносимой токсичности или до двух лет для группы иммунотерапии с последующим периодом наблюдения.

В качестве первичной конечной точки оценивалась ОВ, в контрольной группе пациенты получали химиотерапию. Медиана ОВ при назначении комбинации ниволумаба с ипилимумабом составила 18,1 месяца с достоверной разницей при сравнении с группой ХТ, в которой медиана ОВ составила 14,1 месяца. При такой агрессивной опухоли с неблагоприятным прогнозом, как злокачественная мезотелиома плевры, двойная иммунотерапия обеспечивала снижение риска смерти на 27 % (HR 0,73). Спустя 35,5 месяца наблюдения в группе двойной иммунотерапии в живых оставались 23 %, а в группе ХТ — всего 15 %. Преимущество получали все пациенты, независимо от пола, гистологического строения опухоли и уровня экспрессии PD-L1. Особенно явным было снижение риска смерти у пациентов с неэпителиоидной мезотелиомой — на 52 % (HR 0,48) и экспрессией PD-L1 ≥1 % — на 29 % (HR 0,71).

В качестве вторичных конечных точек в исследовании CheckMate-743 были выбраны ВБП, частота объективных ответов (ЧОО) и длительность ответа. В первые 7–8 месяцев лечения показатель ВБП был несколько ниже в группе двойной иммунотерапии, но уже через 12 месяцев он составлял 30 %, в то время как в группе ХТ — 25 %. Далее разница становилась все более ощутимой в пользу комбинации ниволумаба и ипилимумаба, и через 36 месяцев лечения ВБП в группе комбинированной иммунотерапии составляла 13 %, а в группе ХТ — лишь 1 %. Таким образом, пациенты получают преимущество при длительном назначении двойной иммунологической блокады. ЧОО в группе двойной иммунотерапии была 40 %, в группе ХТ — 44 %, однако важно не только достижение объективного ответа, но и его удержание — здесь двойная иммунотерапия продемонстрировала значимое преимущество, т.к. длительность медианы объективного ответа в группе применения ниволумаба и ипилимумаба была практически в 2 раза выше, чем в группе ХТ (11,6 и 6,7 месяца соответственно). Объективные ответы через 36 месяцев в группе ХТ уже не сохранялись, а в группе ниволумаба и ипилимумаба доля пациентов, удерживающих ответ, составляла 28 %.

Обобщая приведенные данные, спикер констатировал, что по истечении 3 лет от начала терапии каждый третий пациент, получавший ниволумаб и ипилимумаб, удерживал объективный ответ на лечение. Причем отмена терапии из-за НЯ не ухудшала общую эффективность лечения: медиана длительности ответа после прекращения двойной иммунотерапии составила 20 месяцев и спустя более 3 лет после отмены практически у каждого третьего пациента эффективность двойной иммунотерапии сохранялась. Докладчик сделал вывод, что данные исследования CheckMate-743 позволяют рассматривать комбинацию ниволумаба и ипилимумаба как стандарт 1-й линии терапии нерезектабельной злокачественной мезотелиомы плевры независимо от гистологического варианта опухоли.

                                                                                              Екатерина Демьяновская, к.м.н.