Иммунотерапия рака желудка и пищевода

Под таким названием в рамках ХХV Российского онкологического конгресса прошел сателлитный симпозиум компании «Бристол Майерс Сквибб». Участвовавшие в нем эксперты обсудили результаты последних клинических исследований терапии метастатического рака пищевода, желудка и пищеводно-желудочного перехода иммуноонкологическими препаратами ниволумаб и пембролизумаб. Результаты этих научных работ легли в основу новых стандартов лечения перечисленных выше злокачественных новообразований в первой и последующих линиях терапии, в которой иммуноонкологическим препаратам теперь принадлежит ключевая роль.

 ЭСТАФЕТА УСПЕХА

С докладом на тему «Иммунотерапия при раке пищевода» выступил доктор медицинских наук А.А. Трякин — заместитель директора по научной работе, заведующий онкологическим отделением № 2 НИИ клинической онкологии им. Н.Н. Трапезникова в структуре ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ.

Алексей Александрович напомнил слушателям, что первый доказанный опыт успешного применения в терапии метастатического рака пищевода (мРП) ниволумаба и пембролизумаба, выступающих блокаторами рецепторов иммунной контрольной точки PD-1, был получен в 2019 году. В том же году результаты этих исследований были представлены на конгрессах ASCO и ESMO. В терапии 2-й линии плоскоклеточного мРП с гиперэкспрессией PD-L1 CPS ≥10 применение пембролизумаба по сравнению с химиотерапией таксанами увеличивало общую выживаемость (ОВ) на 31 %, а применение ниволумаба в сравнении с таксанами — на 23 %. Таким образом, эти два анти-PD-1 антитела стали новым стандартом 2-й линии терапии мРП.

«Однако, если говорить о 1-й линии лечении мРП, — продолжил докладчик, — уже несколько десятилетий единственным вариантом здесь оставалась комбинированная химиотерапия (ХТ), а именно цисплатин с фторпиримидинами или таксаны с производными платины. На ESMO-2020 были представлены результаты исследования KEYNOTE-590, показавшего, что у пациентов с мРП и гиперэкспрессией PD-L1 CPS ≥10* добавление пембролизумаба к химиотерапии 1-й линии достоверно увеличивает частоту объективного ответа (ЧОО), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и ОВ, что нашло отражение в клинических рекомендациях Минздрава России.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы KEYNOTE-590 участвовали 749 пациентов. Из них у 73 % пациентов был плоскоклеточный мРП, а у 27 % — аденокарцинома пищевода. Исследуемая группа получала пембролизумаб в комбинации со стандартной химиотерапией (ХТ) циспластином и 5-фторурацилом, а контрольная — только ХТ.

По сравнению с контрольной группой в результате добавления пембролизумаба к ХТ у пациентов независимо от гистологии было выявлено достоверное увеличение ОВ, ЧОО и ВБП. Причем участники с наличием экспрессии PD-L1 ≥10 % получили наибольшую выгоду от добавления пембролизумаба. Например, при плоскоклеточном раке со столь высокой экспрессией PD-L1 ОВ увеличилась с 8,8 до 13,9 месяца, ЧОО — с 45 % до 60 %, ВБП — с 5,8 до 6,3 месяца, причем с уменьшением вероятности риска смерти на 43 %.

УСПЕШНАЯ ИНТЕГРАЦИЯ

Эстафету успешной интеграции иммунотерапии в 1-й линии лечения мРП подхватил ниволумаб. В исследовании CheckMate 648, представленном на ASCO-2021, пациенты с метастатическим плоскоклеточным раком пищевода рандомизировались в три группы. Участникам первой назначалась только ХТ цисплатином и 5-фторурацилом. Во второй применялась ХТ теми же препаратами вместе с ниволумабом. Участники третьей группы получали ниволумаб и ипилимумаб (ингибитор цитотоксического антигена CTLA-4, расположенного на поверхности Т-лимфоцитов).

У пациентов с экспрессией PD-L1 TPS ≥1 %** в группе «ниволумаб + ХТ» отмечалось достоверное улучшение показателей ЧОО с 20 до 54 %, ВБП — с 4,4 до 6,9 месяца и ОВ — с 9,1 до 15,4 месяца. Такие результаты превращают данный режим в новый стандарт 1-й линии терапии плоскоклеточного рака пищевода.

«Двойная комбинация ниволумаб + ипилимумаб, — продолжил А. А. Трякин, — также показала преимущество по сравнению с одной только ХТ. Однако в заметно меньшей степени, чем ниволумаб + ХТ. Это ограничивает применение режима двойной иммунотерапии без включения ХТ лишь когортой пациентов с противопоказаниями к химиотерапии».

В исследовании CheckMate 649, куда включались пациенты с аденокарциномой пищевода, пациенты получали комбинацию ниволумаба с ХТ или ниволумаб и ипилимумаб, также наибольшую пользу от иммунотерапии получили пациенты с экспрессией PD-L1 CPS ≥1. Например, если ЧОО в группе «ниволумаб + ХТ» при экспрессии CPS ≥1 составила 54 %, то в общей группе участников — только 47 %. Если риск смерти в группе ниволумаб + ХТ при экспрессии CPS ≥1 сократился по сравнению с группой ХТ на 46 %, то в общей группе участников — лишь на 36 %.

Добавление ниволумаба к ХТ или применение комбинации ниволумаба и ипилимумаба, продолжил докладчик, не привело к клинически значимому росту токсичности. В частности, в группах «ниволумаб + ХТ», «ниволумаб + ипилимумаб», а также в группе ХТ нежелательные явления 3–4-й степени наблюдались у 47, 32 и 36 % пациентов соответственно (различие недостоверно). Также недостоверными оказались различия между числом пациентов этих групп (соответственно 9, 13 и 5 %), которые прекратили лечение по причине тяжелых нежелательных явлений.

ОДИН В ПОЛЕ ВОИН

«Важный вопрос, — подчеркнул А.А. Трякин, — остался без ответа после исследования CheckMate 648: насколько ниволумаб эффективен в качестве монотерапии при мРП? Ответ был получен в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы CheckMate 577».

Ниволумаб назначался в качестве адъювантной терапии в течение одного года больным с аденокарциномой пищевода или пищеводно- желудочного соединения II–III стадии, в исследовании участвовали 794 пациента. Все пациенты до включения в исследование получили неоадъювантную химиолучевую терапию с последующей резекцией опухоли (так называемую тримодальную терапию). Применение ниволумаба в адъювантном режиме продлило ВБП в 2 раза — с 11,0 месяца в контрольной группе (только ХТ) до 22,4 месяца в группе монотерапии этим иммуноонкологическим препаратом. Переносимость ниволумаба в группе монотерапии оказалась сопоставимой с ХТ.

Данное достижение в результате терапии ниволумабом примечательно, подчеркнул докладчик. Ведь только 25–30 % пациентов с указанной онкопатологией добиваются полной ремиссии после тримодального лечения. У оставшихся 70–75 % больных метастатический рак продолжает прогрессировать. До публикации результатов исследования пищеCheckMate 577 для этих пациентов не существовало никакого лечения с доказательной базой.

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В клинических рекомендациях Минздрава РФ 2021 года по лечению рака пищевода применение ниволумаба и пембролизумаба описано следующим образом: как монопрепарат ниволумаб используется в течение года в адъювантной иммунотерапии пациентов с плоскоклеточным раком или аденокарциномой, которым после проведенной химиолучевой терапии выполнено хирургическое вмешательство в объеме RO и не достигнут полный лечебный патоморфоз.

В режиме паллиативной химиотерапии ниволумаб применяется на 1-й линии лечения пациентов с аденокарциномой пищевода и пищеводно- желудочного перехода с экспрессией PD-L1 CPS ≥5 вместе с оксалиплатином и капецитабином. Или же в этих условиях ниволумаб может комбинироваться с оксалиплатином, кальция фолинатом и 5-фторурацилом.

Когда же речь идет о 1-й линии терапии больных с плоскоклеточным раком и экспрессией PD-L1 CPS ≥10, следует использовать пембролизумаб в комбинации с цисплатином и фторурацилом. Комбинация ниволумаба и химиотерапии для 1-й линии лечения плоскоклеточного мРП будет включена в последующие обновления рекомендаций.

Во второй и последующих линиях лечения пациентов с плоскоклеточным раком могут назначаться как пембролизумаб (при PD–L1 CPS ≥10), так и ниволумаб (при PD–L1 TPS ≥1 %).

ВАРИАНТ ВЫБОРА

В докладе «Иммунотерапия рака желудка и пищеводно-желудочного перехода» тему лечения опухолей ЖКТ ниволумабом и пембролизумабом продолжила кандидат медицинских наук Наталья Сергеевна Бесова, ведущий научный сотрудник химиотерапевтического отделения № 2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина».

«В последние 10 лет в нашей стране наметилась тенденция к снижению заболеваемости раком желудка (РЖ), — сообщила Н. С. Бесова. — Тем не менее в России, как и в большинстве стран мира, эта опухоль продолжает занимать 4-е место в структуре заболеваемости и смертности по причине ЗНО. Средний возраст россиянина при постановке такого диагноза составляет 68 лет. Выявляемость на поздних (III и IV) стадиях остается очень высокой (22 % и 40 % соответственно) среди всех случаев впервые выявленного РЖ. В течение первого года заболевания погибают 45 % пациентов».

До 2020 года успехи иммунотерапии РЖ были скромными, пояснила эксперт, а первый опыт применения ниволумаба относится еще к 2017 году. По результатам исследований ATTRACTION-2 и CheckMate-032 ниволумаб в монотерапии вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1 стал рассматриваться как вариант выбора в поздних линиях лечения РЖ. Основанием для этого стало небольшое (около 2 месяцев), но достоверное увеличение ОВ на фоне терапии ниволумабом по сравнению с плацебо.

В 2018–2019 гг. прошли исследования эффективности пембролизумаба при РЖ, известные как KEYNOTE-061 и KEYNOTE-062. В первом из них приняли участие 592 пациента с распространенной и неоперабельной аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода, прогрессировавшей после химиотерапии препаратами платины и фторпиримидинов. 490 включенных в исследование пациентов имели любые значения экспрессии PD-L1, а остальные — CPS ≥1. Исследуемая группа получала пембролизумаб, контрольная — паклитаксел.

Медиана ОВ составила 9,1 месяца в группе пембролизумаба и 8,3 месяца в группе паклитаксела (различие недостоверно). Не было отмечено достоверной разницы и в показателях ВБП и ЧОО, хотя ответы на пембролизумабе были длительнее (18,0 против 5,2 мес). Пациенты с CPS ≥5 и более имели преимущество при применении пембролизумаба.

В исследовании KEYNOTE-062 участвовали 763 пациента с метастатической HER2- негативной аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода (281 пациент c CPS ≥ 1). Первая группа получала пембролизумаб, вторая — пембролизумаб + ХТ, третья — плацебо + ХТ.

Монотерапия пембролизумабом в качестве первой линии лечения не уступала, но и не превосходила в ОВ стандартную ХТ. И только у больных с CPS ≥10 различия в общей выживаемости достигли клинической значимости. Комбинация пембролизумаба с ХТ не продемонстрировала дополнительных преимуществ в ОВ. На фоне обоих вариантов терапии РЖ пембролизумабом ЧОО и ВБП достоверно не увеличивались по сравнению с использованием одной лишь ХТ.

FDA зарегистрировало пембролизумаб только как препарат для лечения метастатического РЖ у больных, которым уже проводилось два или более курсов химиотерапии либо они получали трастузумаб, если речь шла о HER2- положительных пациентах. 

«Что же касается 1-й линии терапии метастатического РЖ, — продолжила Н. С. Бесова, — то ниволумаб оказался единственным на сегодня иммуноонкологическим препаратом, который в апреле 2021 года FDA зарегистрировало для такого лечения. Причем зарегистрировало в комбинации с ХТ и вне зависимости от экспрессии PD-L1. Основанием для этого послужили результаты исследований CheckMate 649 и ATTRACTION-4».

Данные открытого рандомизированного исследования CheckMate 649 были озвучены на ESMO-2020 и ASCO-2021. Больные местнораспространенным, нерезектабельным или диссеминированным РЖ в качестве 1-й линии лечения получали ниволумаб в комбинации с химиотерапией (FOLFOX или XELOX), ниволумаб вместе с ипилимумабом или только химиотерапию (789, 409 и 833 пациента соответственно).

Статистический анализ, сказала эксперт, предполагал иерархический дизайн. Первоначально требовалось показать улучшение ОВ в группе с CPS ≥5, далее — с CPS ≥1 и потом уже на всех пациентах. Соответственно, первичными конечными точками исследования были медианы ОВ и ВБП (МОВ и МВБП) у пациентов при CPS ≥5. В то же время ЧОО, медианы ОВ и ВБП у пациентов при CPS ≥1, CPS ≥10 и во всей группе являлись вторичными конечными точками.

Через год после начала лечения у пациентов с CPS ≥5 медиана ОВ в группе ХТ с ниволумабом составила 14,1 месяца против 11,1 месяца в группе только химиотерапии. Таким образом, добавление ниволумаба к стандартной ХТ позволило снизить риск смерти на 29 % и увеличить медиану ОВ на 3,3 месяца.

Примечательно, что комбинация ниволумаба с ХТ позволила статистически значимо увеличить медиану ОВ как у пациентов с CPS >1 (с 11,3 до 14 месяцев), так и в общей группе — с 11,6 до 13,8 месяца. Добавление ниволумаба к ХТ также продемонстрировало значимое увеличение медианы ВБП во всех подгруппах независимо от показателя CPS. 

В подгруппе пациентов с CPS ≥5 комбинация ниволумаба и ХТ позволила достичь ЧОО в 60 % случаев против 45 % в контрольной группе (различие достоверно). Медианы времени до достижения ответа в группах были равными и составили 1,5 месяца. В то же время медиана длительности ответа в группе с ниволумабом была выше (9,5 месяца), чем в контрольной группе (7 месяцев). Все позитивные эффекты комбинации ниволумаба и ХТ нарастали с увеличением продолжительности наблюдения.

Добавление ниволумаба к ХТ несколько увеличило частоту серьезных НЯ 3–4-й степени — с 10 % до 17 %. Побочные эффекты послужили причиной прекращения терапии у 9 и 18 % пациентов в контрольной группе и группе ниволумаба и ХТ соответственно.

У больных, получавших ниволумаб + ипилимумаб, не было обнаружено преимуществ перед ХТ ни в отношении ОВ, ни в отношении ВБП. Причем отсутствие противоопухолевого эффекта у такой комбинации проявилось во всех подгруппах независимо от уровня экспрессии PD-L1 СPS.

В исследовании 3-й фазы ATTRACTION-4 у ранее не получавших терапию пациентов с местнораспространенным неоперабельным HER2-отрицательным РЖ изучалась целесообразность добавления ниволумаба к первой линии ХТ по схеме SOX или CapeOX. Было продемонстрировано статистически значимое увеличение медианы ВБП без увеличения медианы ОВ. Это позволило снизить риск прогрессирования болезни на 32 %. В результате добавления ниволумаба ЧОО выросла с 48 до 58 %, а медиана длительности ответа — с 8,7 до 12,9 месяца.

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

«Клинические рекомендации Минздрава РФ по лечению РЖ 2021 года, — подытожила свое выступление Н.С. Бесова, — предлагают применять ниволумаб и пембролизумаб следующим образом. В 1-й линии лечения ниволумаб следует использовать в комбинации с оксалиплатином и капецитабином или с оксалиплатином, лейковорином и 5-фторурацилом. Рекомендуемые режимы 2-й и последующих линий терапии РЖ включают пембролизумаб либо ниволумаб».

Таким образом, за последние три года радикально изменились способы лекарственной терапии метастатического рака пищевода, рака желудка и пищеводно-желудочного перехода. Режим «ниволумаб + ХТ» стал надежным стандартом 1-й линии лечения таких пациентов. Сегодня ниволумаб — ведущий иммуноонкологический препарат для терапии РЖ. Вселяет оптимизм тот факт, что с удлинением периода наблюдения за пациентами, получавшими данный препарат, сохраняется клинически значимое преимущество в ОВ, ВБП и ЧОО, а ответы на лечение становятся все более длительными. Хочется верить, что новые клинические исследования еще больше усилят позиции иммуноонкологических препаратов на первой линии борьбы с этими опухолями ЖКТ.

                                                                                                         Александр Рылов, к.м.н.

_________________________

При разных типах злокачественных новообразований (ЗНО), в том числе при раке пищевода, используются различные алгоритмы оценки экспрессии PD-L1 для определения чувствительности опухолей к ниволумабу, пембролизумабу и другим иммуноонкологическим препаратам.

* Combined Positive Score (CPS) — число окрашенных PD-L1 клеток (опухолевых и лимфоидных) по отношению к общему количеству жизнеспособных клеток опухоли, умноженному на 100.

** Tumor Proportion Score (TPS) — доля экспрессирующих PD-L1 жизнеспособных опухолевых клеток (с полным или частичным мембранным окрашиванием любой интенсивности) в общем количестве опухолевых клеток.