В последнее время растет интерес к использованию иммунотерапии при раке мочевого пузыря, почки, простаты. В первую очередь это связано с выводом все новых ингибиторов контрольных точек иммунитета (ИКТИ) на борьбу со злокачественными новообразованиями (ЗНО) мочеполовой системы. Об основных достижениях в лечении урологических опухолей за последние пять лет беседуем с доктором медицинских наук Сергеем Александровичем Ревой.

— Начнем с самой безобидной урологической опухоли — немышечноинвазивного рака мочевого пузыря (НМР).

— Эта, как вы сказали, «самая безобидная опухоль» ежегодно выявляется примерно у 300 тысяч человек во всем мире. Причем у многих из них уже изначально находят ЗНО высокого риска, то есть плохо дифференцированные или недифференцированные опухоли высокой степени злокачественности. Поэтому относиться к НМР как к безобидной опухоли я бы не советовал. Уникальной в онкологии особенностью лечения таких больных является внутрипузырная БЦЖ-терапия с помощью живого ослабленного штамма Mycobacterium bovis (вакцина БЦЖ), успешно применяющаяся с 1982 г. Более чем полувековой опыт использования подтверждает высокую эффективность и преимущество внутрипузырной БЦЖ-терапии перед внутрипузырной же химиотерапией (ХТ). В отличие от ХТ БЦЖ-терапия достоверно снижает риск не только рецидивов, но прогрессирования НМР. Так, в семи метаанализах было показано, что проведение БЦЖ-терапии после трансуретральной резекции дает лучшие результаты в профилактике рецидива НМР, чем та же операция в комбинации с ХТ или без таковой, а также что БЦЖ-терапия позволяет снизить риск прогрессирования опухоли (или по крайней мере отсрочить его).

К сожалению, как минимум треть пациентов не отвечают на БЦЖ-терапию, что подразумевает:

• БЦЖ-рефрактерность, то есть повышение стадии в течение трех месяцев после адекватно проведенного курса БЦЖ-терапии;

• персистирующий НМР высокого риска в течение 6 месяцев после курса лечения;

• рецидив НМР высокого риска после достижения состояния без заболевания в течение 12 месяцев после курса БЦЖ-терапии.

Для больных, не отвечающих на БЦЖ-терапию, уже давно ищут ей замену, причем прежде всего среди ИКТИ, а не химиотерапевтических средств. В последние несколько лет наблюдается шквал работ в этом направлении. Интенсивность наступления на НМР с использованием ИКТИ равнозначна по силе начатой еще в прошлом десятилетии атаке на метастатический рак мочевого пузыря (мРМП). Пембролизумаб, атезолизумаб, ниволумаб, ALT-803 — вот неполный список препаратов, претендующих на изменение парадигмы лечения пациентов с НМР, не ответивших на БЦЖ-терапию.

— Но почему бы больного, не ответившего на БЦЖ-терапию, не передать хирургу?

— Потому что стандартное лечение пациента с НМР очень высокого риска, не ответившего на внутрипузырную терапию, — радикальная цистэктомия. Это сложная и тяжелая операция, значительно снижающая качество жизни больных. Многие пациенты не подходят для подобного вмешательства или отказываются от него. Основываясь на результатах исследований, показавших нарушение регуляции пути PD-1 у больных с НМР, резистентных к БЦЖ-терапии, можно предположить, что в данной ситуации будут эффективны ингибиторы анти-PD-1. Первые данные об этом были представлены в исследовании KEYNOTE-057. Оно показало частоту полного ответа (ПО — отсутствия опухоли после лечения) на уровне 39 % при наблюдении в течение 12,4 недели за пациентами с НМР, не ответившими на внутрипузырную БЦЖ-терапию.

А вот в результатах исследования пациентов с НМР, представленных в 2019 году Arjun Balar, иммунотерапия (ИТ) применялась в комбинации с БЦЖ-терапией. Вместе с 12 внутрипузырными инстилляциями в рамках такого лечения эти больные получали внутривенно пембролизумаб в течение 24 месяцев. Первичной конечной точкой также была частота ПО. Всего в группу было включено 102 пациента, 64 % из них с карциномой in situ. ПО в течение трех месяцев был отмечен у 40 % пациентов. Более того, у 59 % из 41 больного с ПО в течение трех месяцев отсутствие опухоли было отмечено в среднем в течение 16,7 месяца наблюдения. А у 37 % из 15 пациентов с рецидивом после ПО не наблюдалось прогрессии до мышечноинвазивных форм.

— Можно ли вводить ИКТ внутрипузырно?

— Такая возможность при персистирующем или рецидивирующем НМР уже изучается в исследовании первой фазы в группе из 27 пациентов, но пока только для пембролизумаба.

— Как быть с опухолями мочевого пузыря, распространившимися на мышечную ткань?

— Если говорить о локализованном местно-распространенном мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря (МИР), то здесь ХТ играет заметно бóльшую роль, чем при НМР. Доказана высокая эффективность модификации известной схемы MVAC — высокодозвысокодозный режим (dose dense, ddMVAC) в качестве неоадъювантной ХТ. Показано также более частое гипостадирование (в 52 % случаев при схеме ddMVAC) и полный патологический ответ (41 %) по сравнению со стандартными комбинациями: гемцитабин + цисплатин (гипостадирование в 41 %, ПО в 24 %), гемцитабин + карбоплатин (27 % и 9 % случаев соответственно).

Однако в тех же США, несмотря на то что все стандарты однозначно указывают на необходимость неоадъювантной ХТ, она проводится перед радикальным хирургическим лечением только у 19 % больных. Поэтому идет поиск альтернатив. Результаты одного из наиболее известных в этой области — исследования PURE-01 по оценке эффективности пембролизумаба в неоадъювантном режиме — показали наибольшую частоту ПО (42 %) среди всех подобных работ.

ИТ может успешно использоваться и в адъювантном лечении МИР. В исследовании CheckMate 274 назначение ниволумаба в адъювантном режиме приводило к тому, что на 25 % больше пациентов оставались излеченными в течение длительного периода наблюдения. Исследование AMBASSADOR выявило эффективность пембролизумаба в подобном режиме. Препарат значимо улучшил время контроля над болезнью вне зависимости от статуса PD-L1. Медиана безрецидивной выживаемости (МБВ) составила 29 месяцев.

В работе IMvigor011 для атезолизумаба была подтверждена эффективность синергии ИТ с операцией в виде улучшения общей выживаемости (ОВ). Также было продемонстрировано, что более 90 % больных с МИР при отсутствии циркулирующей ДНК после радикальной цистэктомии будут жить без опухоли длительное время, что говорит о необходимости более активного адъювантного лечения пациентов с выявлением циркулирующих ДНК опухолевых клеток и, наоборот, о нецелесообразности ХТ, а возможно, и ИТ пациентов, у которых такая ДНК не выявлена.

— Перейдем к иммунотерапии метастатического уротелиального рака (МУР).

— Если неметастатические формы в отношении использования ИКТИ сегодня еще являются полем для исследований, пусть и перспективным, то в отношении отдаленных метастазов эти препараты все увереннее занимают ведущие позиции. Прогресс, отмеченный в последние годы в лечении МУР, во многом связан с пониманием функций сигнальных путей — мишеней для воздействия ингибиторов PD-1 и PDL-1. Работы в этой области показали повышенный уровень ДНК опухоли и стволовых клеток при МУР и выявили изменения примерно в 300 канцер-ассоциированных генах. Это свидетельствует о потенциальной эффективности ИТ у таких пациентов.

И, действительно, результаты уже нескольких исследований продемонстрировали, что ИКТИ имеют достоверное преимущество в первой линии лечения пациентов с нерезектабельным и метастатическим РМП, а также не подходящих для терапии цисплатином PD-L1-позитивных больных. Напомню, что при МУР не более 5–10 % больных могут быть излечены цисплатин-содержащей ХТ, а средняя выживаемость при метастатическом процессе составляет 12–15 месяцев. При этом 50–70 % больных не подходят для терапии цисплатином из-за сопутствующих заболеваний. К тому же подобная ХТ высокотоксична, тогда как ИТ вызывает менее сильные нежелательные явления.

— Выходит, всем больным с МУР, у которых нельзя применять ХТ, иммунотерапии — зеленая улица?

— Не все так просто. Во-первых, при низкой экспрессии PD-L1 эффективность ИТ резко снижается. Поэтому, согласно рекомендациям Европейского медицинского агентства (EMA), применять чекпойнт-ингибиторы в качестве монотерапии первой линии у пациентов, которым не подходит терапия цисплатином, можно лишь при обнаружении экспрессии PD-L1. Для атезолизумаба она должна быть более 5 %, а для пембролизумаба — свыше 10 %. Во-вторых, эффективность монотерапии с применением ИКТИ все же далека от идеала. В 2021 году B.W. Labadie с соавторами представили обзор ИТ при уротелиальных опухолях, показав, что ответ на лечение одним препаратом находится в пределах 20–30 %.

— Но вы же сказали, что на этом направлении ИКТИ уверенно занимают ведущие позиции…

— Я не отказываюсь от своих слов. Но уточню, что сегодня идет активный поиск комбинаций чекпойнт-ингибиторов с препаратами других групп и друг с другом. И вот здесь получены по-настоящему обнадеживающие результаты. Например, в итальянском (READY-CUP) и американском (PATRIOT-II) исследованиях рутинной практики, где пациентам с МУР проводилась платиносодержащая ХТ и последующая поддерживающая терапия авелумабом в отсутствие прогрессирования на фоне ХТ первой линии, ОВ насчитывала 30 месяцев. Российская клиническая практика подтверждает эти замечательные результаты. У пациентов с МУР, проходивших лечение в НИИ урологии им. Н.А. Лопаткина, ВБП от начала первой линии терапии составила 29 месяцев.

— Эффективны ли комбинации ИКТИ друг с другом?

— На конгрессе ASCO — 2023 была представлена комбинация пембролизумаба и вофатамаба. Так называется новое моноклональноеантитело (МАТ), ингибитор рецептора 3-го типа фактора роста фибробластов (FGFR3). Об эффективности данного сочетания задумалисьпосле получения информации о частой встречаемости альтерации данного рецептора при уротелиальном раке. Эту альтерацию выявили как онкогенетический драйвер РМП. Следовательно, она стала рассматриваться как новая мишень для лечения пациентов с метастатическим процессом, плохо отвечающих на иммунную терапию. Мутации FGFR3 выявляются приблизительно у 20 % пациентов с МУР. И, возможно, именно они — одна из причин низкой чувствительности этих больных к ИТ. Воздействие на рецептор FGFR3 в таком случае могло бы стать хорошей альтернативой или дополнением к лечению.

Это подтвердило исследование FIERCE-22. Комбинацию пембролизумаба и вофатамаба получали больные с МУР, у которых опухоль прогрессировала после первой линии ХТ, ее последующих линий либо рецидивировала после адъювантного лечения. Частота общего объективного ответа (ЧОО) составила 33 % в общей группе терапии вофатамабом и пембролизумабом и 43 % — в отдельной группе с доказанными мутациями рецептора FGFR3.

Онкоурологи всего мира сегодня возлагают большие надежды на применение ингибиторов FGFR3 как на первый специфический вид таргетной терапии уротелиальных опухолей. Кроме вофатамаба, ингибитора 3-го типа рецепторов FGFR, уже подтверждена эффективность инфигратиниба — ингибитора рецептора 1–3-го типов, а также и эрдафитиниба — ингибитора всех четырех типов рецептора. Такие ингибиторы PARP, как олапариб, нирапариб, рукапариб и талазопариб, также могут повышать эффективность чекпойнт-ингибиторов в борьбе с МУР (в частности, пембролизумаба). Напомню, что ферменты поли-(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) участвуют в репарации поврежденной ДНК. Под действием ингибиторов PARP этот процесс нарушается, и онкоциты погибают.

Ну, а главным достижением последних лет в лекарственном лечении МУР считаю начало использования в терапии этой опухоли нового класса препаратов — конъюгатов МАТ с цитостатиками. Их еще называют таргетными цитостатиками, потому что они включают антитело, распознающее мишень на поверхности опухолевой клетки, а также собственно цитостатик, соединенный молекулярным мостиком (линкером) с этим антителом. После связывания МАТ с рецептором и проникновения в клетку линкер разрывается. Тогда цитостатик начинает свое действие, в итоге убивая клетку.

Я высоко оцениваю результаты завершившегося в 2024 году исследования EV-302. Пембролизумаб в сочетании с энфортумабом ведотином привел к удвоению времени ВБП (12,5 против 6,3 месяца при стандартной платиносодержащей терапии) и ОВ (31,5 против 16,1 месяца). Энфортумаб ведотин — это конъюгат антитела и цитостатика. МАТ энфортумаб связывается с нектином-4, белком адгезии, расположенным на поверхности уротелиальных опухолевых клеток. Цитостатик ведотин разрушает сеть микротрубочек внутри опухолевой клетки.

Даже такая сверхмощная комбинация не способна помочь каждому больному с МУР, но лечение можно продолжить. По предварительным итогам исследования JAVELINBladder-1004, данные пациенты могут получить пользу от стандартных режимов ХТ с последующей поддержкой авелумабом.

Другое новейшее исследование CheckMate 901 показало, что добавление ниволумаба к стандартной ХТ в первой линии терапии МУР позволяет продлить и ВБП, и ОВ. При этом частота ПО составляет 22 %, а его средняя продолжительность — 37 месяцев. Это более 3 лет для больных, страдающих раком с отделенными метастазами! Это значит, что даже при распространенном процессе сегодня уже возможно излечение от заболевания.

— Перейдем к лечению рака почки…

— В борьбе с почечно-клеточным раком (ПКР) сегодня применяется мультимодальный подход. При неметастатическом процессе — локальное лечение (радикальная или органосохраняющая операция), а при наличии метастазов — комплексная системная терапия (иногда в сочетании с локальной). Новации в терапии метастатического ПКР (мПКР) в последнее время наметились благодаря активному использованию ИТ вместе с ингибиторами PD1/PDL1 и/или CTLA4. Онкоурологи сегодня обсуждают роль ИКТИ в неоадъювантном и адъювантном режимах лечения ПКР. Ведь некоторые опухоли почки имеют большой риск повторного появления даже после их полного удаления при нефрэктомии. Признаки, которые могут свидетельствовать о большей вероятности такой беды, — размер опухоли, степень ее злокачественности и состояние лимфатических узлов.

Наиболее удачные результаты лечения получены в исследовании KEYNOTE-564. В нем тысяча пациентов с мПКР высокого риска прогрессирования после полного удаления опухоли получали пембролизумаб или плацебо. Средняя продолжительность наблюдения составила 57,2 месяца. В 2024 г. представлены преимущества изучаемого препарата не только в улучшении ВБР на 28 %, но и в увеличении ОВ — на 91 % в течение 5 лет при назначении пембролизумаба и на 86 % — в группе плацебо. Но, увы, еще более свежие данные в отношении адъювантного лечения, также представленные на ASCO — 2024, оказались менее радужными. Сразу в трех исследованиях — IMmotion010 (адъювантная терапия атезолизумабом), PROSPER (ниволумаб) и CheckMate 914 (ниволумаб с ипилимумабом) — ВБП не улучшилась.

Уже выработан четкий стандартный подход к пациентам с мПКР — определение группы риска по критериям IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) и модели MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre). Согласно современным рекомендациям, ИКТИ входят в предпочтительные схемы лечения при любом прогнозе.

Комбинированная терапия в форматах IO-IO (два иммуноонкологических препарата) и IOTKI (ИКТИ + ингибитор тирозинкиназы) стала основой лечения мПКР. Независимо от группы риска, прогноза, опухолевой нагрузки и общего статуса больного эффективность такого алгоритма подтверждена уже на многих тысячах больных. И вот, представьте себе, что несмотря на это (и в отличие от других онкологических заболеваний) при ПКР отсутствуют биомаркеры, позволяющие определить тактику борьбы с болезнью. Это основная сложность персонализации терапии данной опухоли, в том числе и иммунными препаратами.

— То есть генно-инженерные препараты для борьбы с разными вариантами мПКР выбираются наугад?

— Это не так. Онкоуролог выбирает варианты IO-IO или IO-TKI в зависимости от степени их воздействия на очаги различной локализации, потенциальных побочных эффектов, объема метастазирования, скорости прогрессирования рака, выраженности сопутствующей патологии и прочих факторов. В итоге же выбор алгоритма лечения до сих пор главным образом основывается на выделении групп риска, как в прошлом веке. Четкие биомаркеры нам пока неизвестны, что заметно снижает эффективность лечения. Сегодня ведется активный поиск новых биомаркеров, надеюсь, уже скоро он увенчается успехом.

Вторая проблема — это иммуноопосредованные побочные эффекты. Так, в исследовании CheckMate 214 они отмечались у 93 % пациентов, получавших ниволумаб и ипилимумаб. В 35 % случаев потребовалось назначение глюкокортикоидов. Режим IO-TKI менее токсичен, а потому предпочтителен у пациентов с тяжелыми иммунными нарушениями. Но для части больных такое вынужденно назначенное лечение оказывается менее эффективным, чем если бы для них, согласно изначальному плану индивидуальной терапии, применялся алгоритм IO-IO.

Что касается иммунотерапии мПКР, она основана на двух моментах. Это иммуногенез опухолевой микросреды и ангиогенез. При различных прогнозах сейчас применяют пять комбинаций ИКТИ: ипилимумаб + ниволумаб, авелумаб + акситиниб, акситиниб + пембролизумаб, ленватиниб + пембролизумаб и кабозантиниб + ниволумаб. Считается, что терапия IO-IO вызывает более длительный ответ из-за иммунной памяти. Зато режим IO-TKI предлагает ряд других преимуществ. Например, большую ЧОО. Частота первичного прогрессирования в среднем составляет 10 % при режиме IO-TKI и около 20 % — при IO-IO.

Наиболее длительное по продолжительности наблюдение эффективности ИТ при мПКР зафиксировано в исследовании CheckMate 214 (ниволумаб + ипилимумаб в сравнении с сунитинибом) с отчетом о медиане наблюдения в 55 месяцев. Столь впечатляющий результат убедительно доказал, что комбинация двух ИКТИ предпочтительнее сунитиниба в группах промежуточного и плохого (но не в группе благоприятного) прогноза. Более того, на последнем конгрессе ASCO сообщалось уже о восьмилетней ОВ пациентов, получавших комбинацию ниволумаба и ипилимумаба в исследовании CheckMate 214. Результаты самого долгого наблюдения за пациентами, получившими двойную ИТ в первой линии, свидетельствуют о ее чрезвычайно устойчивой эффективности. Более 30 % пациентов живы и спустя 90 месяцев с момента начала терапии ниволумабом и ипилимумабом. При развитии ответа медиана его длительности составляет 82,8 месяца, а у половины пациентов сохраняется контроль над болезнью через 7,5 года.

— Применяется ли ИТ при раке предстательной железы (РПЖ)?

— РПЖ традиционно считается нечувствительным к ИТ. Тем не менее попытки модулирования иммунной системы больного РПЖ, преимущественно на запущенных стадиях, продолжаются, и определенные успехи здесь есть. Но начну с неудачных работ. Испытания ниволумаба и пембролизумаба в монотерапии пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным РПЖ (мкрРПЖ) оказались безуспешными. Значит, и применения ингибиторов PD-1 как отдельных препаратов, и использования экспрессии PD-L1 в качестве маркера для установления чувствительности к блокадной терапии PD-1 недостаточно для лечения больных с такими опухолями. Зато пациенты, у которых мкрРПЖ характеризуется высокой внутриопухолевой плотностью Т-клеток CD8+, имели благоприятные ответы на антитела, нацеленные на CTLA-4 (ипилимумаб). Долгосрочное исследование пациентов с мкрРПЖ, получавших ипилимумаб, подтвердило благоприятные показатели ОВ через 3, 4 и 5 лет. Они были примерно в два-три раза выше, чем у пациентов контрольной группы, что указывает на успешность ИТ.

Как и при других опухолях, комбинация нескольких ИКТИ здесь тоже оказалась более эффективной, чем монотерапия. Так, например, блокада двойной контрольной точки оценивалась в исследовании CheckMate 650. Эффективность сочетания ипилимумаба с ниволумабом сравнивалась с монотерапией ипилимумабом и стандартной ХТ кабазитакселом. Лечение ипилимумабом и ниволумабом показало самый высокий общий уровень ответа (20 % против 12 %) и уровень ПО (5 % против 0 %) по сравнению с кабазитакселом. Это говорит о значимой клинической активности у таких пациентов. Надеюсь, что исследования новых комбинаций ИКТИ продемонстрируют еще большие успехи.

— Что вы считаете самым крупным достижением последних лет в иммунотерапии мкрРПЖ?

— В исследовании CONTACT-2, завершившемся в конце 2024 г., 507 больных с мкрРПЖ разделили на две группы: первая получала кабозантиниб (ингибитор тирозинкиназы) и атезолизумаб (PD-L1-ингибитор), вторая — активно используемые уже не один год антиандрогены 2-го поколения. Так вот, в исследовании CONTACT-2 после 14,3 месяца наблюдения было отмечено снижение риска прогрессирования и риска смерти на 35 % в группе кабозантиниба и атезолизумаба. У этих больных ВБП составила 6,3 месяца, а в группе антиандрогенов — только 4,2 месяца. Таким образом, комбинация ИКТИ и ингибитора тирозинкиназы оказалась пусть и ненамного, но эффективнее самой действенной на сегодня фармакотерапии РПЖ — андрогенами 2-го поколения.

                                                                                                                                                                                                                     Александр Рылов, к.м.н.