Ингибиторы андрогенного сигнала при раке предстательной железы

По приросту заболеваемости рак предстательной железы (РПЖ) выходит на первое место среди злокачественных новообразований, а по распространенности занимает второе место у мужчин после рака легкого. К сожалению, у 30 % больных на момент обращения за медицинской помощью уже имеются отдаленные проявления заболевания. Неоднородность и различные потребности разных групп пациентов диктуют необходимость дифференцированного подхода к терапии, в которой не последнее место отводится ингибиторам андрогенного сигнала. Крайне интересен накопленный экспертами опыт лечения различных видов РПЖ в свете современных рекомендаций, а также их мнение о результатах и перспективах новейших исследований в этой области. На актуальные вопросы о РПЖ, заданные к.м.н. Алексеем Вячеславовичем КЛИМОВЫМ, ответила член правления Российского общества онкоурологов (РООУ), ведущий научный сотрудник урологического отделения НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, д.м.н. Мария Игоревна ВОЛКОВА.

О НОВЫХ СТАНДАРТАХ 

— С первого марта 2021 г. в России действуют новые стандарты лечения РПЖ, утвержденные приказом Минздрава России от 24.11.2020 № 1244н. С первого января 2023 г. они станут основой оказания медицинской помощи. Сегодня стандарт лечения метастатического РПЖ (мРПЖ) предполагает сочетание андроген-депривационной терапии с  доцетакселом или антиандрогенными препаратами второго поколения (энзалутамид, апалутамид) либо абиратерона ацетатом. В связи с  этим чрезвычайно актуальным представляется вопрос: уместна ли только андроген-депривационная терапия (АДТ)?

— Согласно действующим рекомендациям, только АДТ резервируется для  пациентов с противопоказаниями к комбинированной терапии. Как известно, доцетаксел не назначается при снижении функции костного мозга и  при  сердечной недостаточности с  риском декомпенсации функции левого желудочка. Однако сложно представить себе пациента, которому была  бы противопоказана комбинация АДТ и  антиандрогенных препаратов второго поколения. Теоретически может развиваться непереносимая токсичность данной комбинации, но  в  своей практике я с ней не сталкивалась. Поэтому, на  мой взгляд, значимость только АДТ при мРПЖ сегодня снижается. Она не увеличивает выживаемость, однако в  неоадъювантном режиме может улучшать условия для  проведения гормонолучевой терапии (ГЛТ), а  значит, пациенты  — кандидаты на  этот вид лечения могут получать АДТ. Еще  примеры: конкурентная андрогенная депривация с дистанционной лучевой терапией, адъювантная андрогенная депривация на  6 мес у  больных локализованным РПЖ группы высокого риска и  24–36 мес  — при местнораспространенных опухолях.

— До 2000 года применялась комбинированная терапия с классической максимальной андрогенной блокадой (МАБ), подразумевавшая полное подавление выработки тестостерона яичками и блокаду андрогенных рецепторов препаратами первого поколения. В чем ее отличие от комбинаций, которые мы обсуждаем сегодня? 

— 2000  год стал переломным в  данном вопросе: увидел свет метаанализ, показавший, что МАБ эффективнее кастрации, но увеличение общей выживаемости (ОВ) в то же время составляло менее 5 % при длительных сроках наблюдения. Однако не  будем забывать, что речь шла об антиандрогенных препаратах именно первого поколения — бикалутамиде, флутамиде. Сегодня  же мы работаем с  антиандрогенами второго поколения с  гораздо более высокой аффинностью к  рецепторам андрогенов. В доклинических исследованиях энзалутамид ингибировал андрогенные рецепторы намного эффективнее бикалутамида. Об  этом свидетельствуют результаты трех крупных рандомизированных исследований, подтвердивших преимущества антиандрогенных препаратов перед кастрацией. Исследование ENZAMET показало, что  энзалутамид превосходит препараты первого поколения по показателям общей выживаемости, выживаемости без радиологического прогрессирования, частоты ответов по ПСА и частоты объективного ответа у пациентов с измеряемыми опухолевыми очагами. На старте андрогенной депривации энзалутамид выполняет ту же самую роль, что  и  бикалутамид,  — позволяет подавить «синдром вспышки» у  пациентов с риском повышения интенсивности или появления симптомов РПЖ. 

ВАЖНЫЕ ПРЕМУЩЕСТВА 

— Мы располагаем зарегистрированными комбинациями антиандрогенов второго поколения с АДТ и химиотерапией. Каким категориям пациентов они показаны?

— И доцетаксел, и энзалутамид, и апалутамид в  рандомизированных исследованиях показали эффективность в  первой линии терапии гормоночувствительного мРПЖ. Но, на мой взгляд, важно не только достижение первичных конечных точек протоколов, большое значение имеют и  анализы подгрупп. Доцетаксел в сочетании с кастрацией был наиболее эффективен при высокой опухолевой нагрузке, а от применения энзалутамида больше всех выигрывали пациенты с малой опухолевой нагрузкой. На эти данные можно ориентироваться в клинической практике. Кстати, при большой опухолевой нагрузке энзалутамид и апалутамид, в отличие от доцетаксела, увеличивали выживаемость, что  указывает на  перспективность применения антиандрогенов второго поколения и у данной категории пациентов. Поясню свою мысль: доцетаксел продемонстрировал достоверное преимущество в ОВ при большой опухолевой нагрузке, в то время как у энзалутамида и апалутамида независимо от  опухолевой нагрузки разница с группой контроля была достоверна, но разница результатов между группами исследования у  этих двух препаратов оказалась больше при малой опухолевой нагрузке. 

— Может ли показатель Глисона повлиять на выбор терапии? И какое значение имеет дифференцировка опухоли при выборе терапии? 

— При гормоночувствительном мРПЖ и метастатическом кастрационно-резистентном РПЖ (мКРРПЖ) эффект ингибиторов рецепторов андрогенов реализуется независимо от суммы Глисона. В исследовании ARCHES значимое преимущество энзалутамида было продемонстрировано для  пациентов с  показателем Глисона и менее 8, и более 7. Наличие отдаленных метастазов и предшествующее назначение доцетаксела также не  влияли на  эффективность антиандрогенов второго поколения. Однако численное преимущество ОВ было все же выше у пациентов, которым сразу назначали энзалутамид. Таким образом, целесообразно раннее назначение ингибиторов андрогенов второго поколения без  промежуточного приема доцетаксела на этапе гормональной чувствительности. 

ВЫБОР ТЕРАПИИ 

— В  практике онкоуролога появляется все больше пациентов с неметастатическим КРРПЖ. Если время удвоения ПСА у таких больных составляет 10 мес и менее, мы ожидаем увеличения риска смерти от  прогрессирования заболевания и появления костных метастазов. В таких случаях назначение антиандрогенных препаратов второго поколения увеличивает ОВ и выживаемость без метастазирования (БМВ). Но какой конкретно препарат из этой группы выбрать? 

— И энзалутамид, и апалутамид, и дарлутамид показали позитивные результаты в рандомизированных исследованиях, но энзалутамид и апалутамид в численном выражении обеспечивали более значительное снижение риска метастазирования и смерти (71–72 %). Сходство строения молекул препаратов обеспечивает сравнимый спектр нежелательных явлений (НЯ), но  все-таки апалутамид чаще других вызывает тяжелую артериальную гипертензию и сыпь, а энзалутамид — усталость. Частота таких проявлений неврологической токсичности, как  судорожные приступы, обусловленных способностью малой молекулы препарата проникать через гематоэнцефалический барьер, в последних исследованиях составила менее 1 %. В  целом за все время применения лично на меня энзалутамид произвел впечатление препарата с достаточно благоприятным профилем безопасности. С учетом медианы выживаемости 67 мес при неметастатическом КРРПЖ, которая была показана для  энзалутамида в исследовании PROSPER, препарат выглядит весьма привлекательно. 

— Для лечения метастатического КРРПЖ зарегистрированы 3 схемы: комбинации с  доцетакселом и  преднизолоном, с  энзалутамидом и  абиратерона ацетатом. Что выбрать? 

— Четкие критерии выбора отсутствуют. Единственный момент, на который можно опираться,  — длительность предшествующей андрогенной депривации. Ретроспективные исследования показали, что пациенты с коротким периодом эффективной андрогенной депривации на этапе гормональнойчувствительности, к сожалению, имеют меньший шанс на успех терапии ингибиторами андрогенного сигнала, когда реализуется кастрационная резистентность. И, соответственно, наоборот. То  есть доцетаксел логично резервировать для  пациентов, исходно плохо отвечавших на кастрацию, а ингибиторы андрогенных рецепторов — для всех остальных.

Выбирая между энзалутамидом и  абиратероном с преднизолоном, необходимо учитывать, что энзалутамид не оказывает системного действия и  не  влияет на  метаболизм в целом, но может повышать риск развития эпилептических припадков у  пациентов с высоким риском судорог. Абиратерон является системным ингибитором стероидогенеза, повышает уровень АКТГ, следовательно, в качестве НЯ можно ожидать задержку жидкости, гипертензию и  гипокалиемию. Как и другие ингибиторы цитохрома-17, он способен проявлять печеночную токсичность. Все это нужно учитывать в клинической практике.