У каждого пятого ребенка в России врожденный дефект иммунитета (ВДИ) выявляется еще в роддоме по результатам неонатального скрининга. Но тысячи детей остаются недиагностированными: за выражением «часто болеющие пациенты» могут скрываться поломки в девяти генах — причина ВДИ в 51 % случаев.

СКРЫТЫЕ УГРОЗЫ

В рутинной практике участковые педиатры могут столкнуться с ситуацией, когда ребенок часто болеет, назначенная этиотропная терапия не приносит ожидаемого эффекта и в анамнезе — повторные эпизоды инфекций верхних дыхательных путей, потребовавшие назначения препаратов второй или третьей линии. К сожалению, далеко не всегда за такими симптомами врач может сразу распознать врожденные дефекты иммунитета (ВДИ). И это приводит к поздней диагностике данных заболеваний.

Исторически считалось, что ВДИ — это орфанные заболевания, частота которых не превышает 1 случая на 100 тысяч населения, преимущественно детского возраста. Однако с широким внедрением методов секвенирования нового поколения (NGS) и функциональных тестов стало очевидно, что ВДИ лежат в основе многих случаев инфекционной и соматической патологии не только у детей, но и у взрослых.

Например, среди пациентов с лимфомой частота ВДИ составляет не менее 10 %, а у детей с синдромом Фишера — Эванса (сочетание иммунной тромбоцитопении и гемолитической анемии) тот или иной вид ВДИ подтверждается более чем в 70 % случаев [1] (см. Список источников).

В 2023 году в России стартовал расширенный неонатальный скрининг (РНС), включающий тестирование на тяжелые формы Т- и В-клеточных иммунодефицитов путем определения TREC и KREC. По итогам двух лет работы (на начало 2025 года) обследовано более 2,5 млн новорожденных и выявлено более 200 пациентов с ВДИ. Таким образом, частота лишь наиболее тяжелых форм ВДИ, составляющих не более 10–15 % всех известных нозологий, в России превышает 1 случай на 2 тысячи населения. Это колоссальное различие между ожидаемой и реальной выявляемостью подтверждает факт значительной гиподиагностики этих состояний [2].

Именно от настороженности педиатра первичного звена, его знаний зависит, попадет ли ребенок в систему специализированной помощи или останется на долгие годы с хронической инфекцией и инвалидизацией.

В НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева был проведен масштабный анализ генетических вариантов у 627 детей с наиболее частыми моногенными формами ВДИ [3]. Эти данные, а также информация Российского регистра ВДИ Национальной ассоциации экспертов в области первичных иммунодефицитов (НАЭПИД), содержащего сведения о более чем 6300 пациентах из всех субъектов РФ, позволяют сформировать актуальный портрет ВДИ в России [1].

«БОЛЬШАЯ ДЕВЯТКА»

При кажущемся разнообразии ВДИ природа неравномерно распределяет мутации. Согласно данным регистра НАЭПИД, группа ВДИ в России представлена как минимум 164 нозологическими формами с дефектами в 143 уникальных генах и поломками восьми хромосом. При этом наиболее многочисленная группа пациентов (51 % всех генетически подтвержденных случаев) ограничивается девятью хорошо описанными формами ВДИ [1, 3, 4].

Наиболее распространенные генетические дефекты при ВДИ:

• WAS (синдром Вискотта — Олдрича (СВО));

• CYBB (Х-сцепленная хроническая гранулематозная болезнь — Х–ХГБ);

• BTK (Х-сцепленная агаммаглобулинемия);

• NBN (синдром Ниймеген);

• SERPING1 (наследственный ангионевротический отек — НАО);

• ATM (атаксия-телеангиэктазия, синдром Луи-Бар);

• SBDS (синдром Швахмана — Даймонда);

• ELANE (тяжелая врожденная нейтропения — ТВН);

• IL2RG (Х-сцепленная тяжелая комбинированная недостаточность — ТКИН).

Знание этих генов и соответствующих клинических фенотипов — первый шаг к ранней диагностике. Важно помнить, что не только мутации с потерей функции (loss of function, LOF), но и приводящие к избыточной функции белка (gain of function, GOF) могут способствовать дисфункции лимфоцитов, дефициту гуморального иммунитета и нарушению иммунологической толерантности. В качестве примера можно привести синдром активированной фосфоинозитид‑3‑киназы δ (APDS) с мутацией в генеPIK3CD [1, 5, 6].

КАРТА ПОЛОМОК

В исследование, проведенное НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, были включены 627 пробандов с девятью указанными выше формами ВДИ. Молекулярно-генетический анализ выявил 433 уникальных генетических варианта. Примечательно, что 44 % всех найденных вариантов у пациентов с подтвержденным генетическим дефектом не были описаны ранее и требовали валидации с использованием созданных протоколов молекулярно-биологического подтверждения [2].

Общая характеристика мутаций:

• 93 % (403 варианта) составили точечные дефекты (миссенс-мутации, нонсенс-мутации, делеции/вставки со сдвигом рамки, мутации сайтов сплайсинга);

• 7 % (30 вариантов) пришлись на крупные делеции или дупликации целых экзонов.

При некоторых нозологиях доля крупных делеций/дупликаций оказалась настолько высокой, что игнорировать этот факт нельзя (таблица 2).

У 8 пробандов с синдромом Луи-Бар делеция нескольких экзонов в гене ATM находилась на одном аллеле, а точечная мутация — на другом. Метод секвенирования позволил выявить только точечный дефект. Однако с помощью MLPA удалось обнаружить делецию на втором аллеле и подтвердить диагноз [7]. Существуют и другие нозологии, при которых поиск не следует ограничивать «универсальным» скринингом, делая акцент на выявлении специфических «славянских» и повторяющихся мутаций.

Среди них:

• ген NBN (синдром Ниймеген): «славянская» мутация c.657_661delACAAA — у 99 % пробандов;

• ген SBDS (синдром Швахмана — Даймонда): варианты c.258+2T>C (51,6 %) и c.183_184delTAinsCT (36,9 %);

• ген ATM (синдром Луи-Бар): вариант c.5932G>T — лишь в 11,4 % случаев, что требует секвенирования всего гена [7, 8, 9].

Это значит, что получение отрицательного результата секвенирования не исключает диагноза ВДИ.

При клиническом подозрении на НАО, Х-сцепленную ХГБ, Х-сцепленную агаммаглобулинемию и синдром Луи-Бар необходимо проводить MLPA.

В исследовании выявлено 25 вариантов неясного генеза (НКЗ). Наибольшее их число (14) — в гене WAS при СВО. Всем пациентам провели функциональные тесты, по результатам которых установлено снижение экспрессии белка, что подтвердило патогенность вариантов.

Следует помнить «золотое правило»: генетика без клиники слепа. Вариант НКЗ требует углубленного обследования в специализированном центре с привлечением междисциплинарной команды, в состав которой должны входить иммунологи, генетики и биоинформатики.

В качестве стандарта диагностического обследования в современной практике используется функциональное валидационное тестирование с использованием методов редактирования генома (CRISPR/Cas9) на клеточных моделях [2].

РОССИЙСКИЙ РЕГИСТР

Данные национального регистра пациентов с первичными иммунодефицитами (ПИД) НАЭПИД по состоянию на конец 2024 года демонстрируют устойчивую положительную динамику выявляемости данной патологии в Российской Федерации. Общее число зарегистрированных пациентов достигло 6380, при этом прирост показателя обеспечивается преимущественно за счет совершенствования диагностики в педиатрической популяции.

Ежегодно верифицируется не менее 500 новых случаев заболевания у детей, причем у каждого пятого ребенка диагноз устанавливается по результатам РНС. Благодаря внедрению современных методов диагностики распространенность ПИД среди живых лиц увеличилась до 2,74 на 100 тысяч населения, что фактически означает удвоение данного показателя за время функционирования регистра.

Вместе с тем сохраняется выраженный разброс между регионами в отношении эффективности диагностики таких заболеваний. Наибольших успехов достигли Республика Татарстан, Москва и Ярославская область. Здесь показатели распространенности ПИД приближаются к общемировым значениям (1:10 000) [10]. 

Нозологическая структура ПИД по данным национального регистра представлена на приведенном рисунке.

ВОЗМОЖНЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ

Несмотря на прогресс в изучении ВДИ и внедрение неонатального скрининга, ключевой проблемой остается гиподиагностика. Реальная летальность превышает официальные показатели, так как пациенты нередко погибают от осложнений, не получив своевременной терапии [1]. Ситуацию усугубляет недостаточно эффективное взаимодействие между педиатрами, иммунологами и генетиками.

С методологической точки зрения сохраняются нерешенные задачи: интерпретация мутаций в глубоких интронных областях, не выявляемых при стандартном секвенировании, и ограниченная доступность функциональных тестов. Без подтверждения патогенности на уровне белка генетический вариант рискует остаться вариантом НКЗ, что затягивает постановку диагноза. Критически важно дальнейшее развитие российского регистра ВДИ: накопление данных открывает путь к персонализированной терапии, где повторяющиеся мутации становятся мишенями для лечения.

Пациенты с ВДИ уже сегодня служат клиническими моделями для отработки инновационных протоколов. Так, при гранулематозном поражении легких у пациентов с ХГБ (ген CYBB) выявлена гиперэкспрессия ИЛ‑1 макрофагами, что обосновало применение ингибитора ИЛ‑1 (анакинра) [1]. Другой пример — исследование СВО (ген WAS): с помощью проточных камер и симуляционных моделей расшифрованы механизмы митохондриально-зависимого некроза тромбоцитов, что позволило понять общие принципы их гибели в норме и при патологии [1].

Регистр ВДИ открывает путь к персонализированной терапии, где повторяющиеся мутации становятся мишенями для лечения.

Описанные выше векторы совершенствования диагностики и лечения ВДИ диктуют необходимость активного вовлечения врачей первичного звена в качестве инициаторов и координаторов стратегии ведения пациентов с такой патологией. Участковый педиатр — первый, к кому обращаются за помощью, поэтому его роль крайне важна. Он должен вовремя распознать проблему и, сохраняя медицинскую настороженность, в кратчайшие сроки направить ребенка к профильным специалистам.