МЕЖДИСЦИПЛИНАРНАЯ ПРОБЛЕМА

ХБП встречается сегодня у 9 % мирового населения, ее распространенность во всех возрастных группах за последние 30 лет выросла на 29 %, а смертность от этого заболевания за тот же период увеличилась на 42 %. При этом с 2007 по 2017 год глобальная и стандартизованная по возрасту, представленная как процентное изменение смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) сократилась на 10 %, а от инсульта и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)—на 14 % благодаря успехам в лечении данных заболеваний. В то же время летальность от ХБП выросла на 2 %, что говорит об очень скромных достижениях в борьбе с этой патологией. 

ХБП — междисциплинарная проблема и наднозологическое понятие со многими составляющими. Страдающие этим расстройством пациенты в пять раз чаще умирают от сердечно-сосудистых осложнений (ССО), чем от собственно почечной недостаточности, требующей заместительной почечной терапии (ЗПТ). По мере прогрессирования ХБП и снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) быстро возрастает смертность от всех причин, частота госпитализаций и ССО. 

За три последних десятилетия потребность в ЗПТ безостановочно увеличивается. Снижение функции почек выявляется у 16 % всех трудоспособных россиян и у 36 % людей старше 60 лет. Это значит, что ХБП имеет серьезнейшие социальноэкономические последствия для РФ. 

Особую тревогу у нефрологов всего мира вызвали опубликованные в начале 2022 года промежуточные результаты международного обсервационного исследования REVEAL–CKD, начатого еще в 2015 году. Цель этой работы состоит в оценке распространенности и факторов риска, связанных с развитием недиагностированной ХБП III стадии в большой популяции пациентов. Исследование проводилось на основании анализа электронных медицинских карт людей старше 18 лет.

ВЕРШИНА АЙСБЕРГА 

Распространенность недиагностированной ХБП III стадии по сравнению с диагностированными случаями составила 64 % в США, 95 % — во Франции, 84 % — в Германии и 92 % — в Японии. В результате выяснилось, что зарегистрированная заболеваемость ХБП—лишь вершина айсберга, подводная часть которого впервые открылась нам. Тем более досадно, что стратегии улучшения лечения ХБП до установления диализной зависимости отсутствуют в четырех из пяти развитых стран. Диагностика и осведомленность врачей о III стадии болезни остаются на низком уровне, несмотря на клинические рекомендации (КИ), подчеркивающие важность раннего скрининга ХБП. Многие страны практически ничего не инвестируют в профилактику ХБП. Зато они тратят до 4 % своего медицинского бюджета на ЗПТ, хотя такие пациенты составляют не более 0,15 % общей популяции больных с любыми диагностированными отклонениями в состоянии здоровья. 

Как уже было сказано, ХБП — междисциплинарная проблема. До 2020 года данные о лечении этой болезни были ограничены популяцией пациентов с диабетической нефропатией. В крупных исследованиях при участии больных с ХБП основное внимание уделялось пациентам с сахарным диабетом (СД) 2 типа. Лишь немногие исследования охватывали больных СД 1 типа или вообще без диабета. Со временем в подобные работы стали все чаще включать страдающих иными поражениями почек, а не только диабетической нефропатией. 

Важным событием в борьбе с ХБП стало открытие нового класса противодиабетических препаратов — ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 (иНГЛТ2), для которых почки — главная мишень. В первые КИ этих препаратов еще не включали больных с ХБП, но в дальнейших работах их становилось все больше. Первым из важнейших негликемических эффектов глифлозинов, открытых в КИ, стала кардиопротекция, а нефропротекция, обнаруженная немного позднее, наиболее отчетливо была продемонстрирована в исследовании DECLARE-TIMI 58 (2019).

ТРИ ИССЛЕДОВАНИЯ 

Жанна Давидовна предложила вспомнить о результатах КИ DECLARE-TIMI 58, где оценивались эффекты иНГЛТ2 дапаглифлозина, а заодно и о двух других—EMPA-REG OUTCOME и CANVAS, где изучалось действие других иНГЛТ2 — эмпаглифлозина и канаглифлозина. В рамках данных работ, участники которых страдали СД 2 типа, все три препарата продемонстрировали значимое снижение риска госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также прогрессирования ХБП. В EMPA-REG OUTCOME участвовали пациенты с установленным ранее диагнозом сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ). В CANVAS 44 % больных не имели данной патологии, но у них были факторы риска развития ССО. А в исследовании DECLARETIMI 58 59 % пациентов страдали ССЗ. 

Анализ результатов этих работ показал, что выраженное снижение под влиянием трех иНГЛТ2 риска наступления комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки MACE, включающей смерть от сердечнососудистой причины, инфаркт миокарда и инсульт, было наиболее заметным у пациентов с уже установленным диагнозом ССЗ. Причем это влияние достигается главным образом за счет снижения сердечнососудистой смертности. Вместе с тем снижение риска госпитализаций по поводу ХСН и замедление прогрессирования ХБП проявлялось как у пациентов с уже установленным диагнозом ССЗ, так и у больных без него, но с множественными факторами кардиологического риска. 

Жанна Давидовна обратила внимание аудитории на результаты исследования DECLARETIMI 58, в котором дапаглифлозин доказал значимое снижение (на 47%) частоты наступления комбинированной почечной конечной точки. Она включала снижение рСКФ более чем на 40 % (до уровня менее 60 %), наступление терминальной почечной недостаточности (ТПН) и, наконец, летальный исход по причине «почечной смерти». 

При обращении к отдельным компонентам данной почечной точки оказалось, что риск наступления ТПН под влиянием дапаглифлозина уменьшился на 59 %, стойкого снижения рСКФ — на 46 %, а почечной смерти — на 40 %. Полученные данные открыли новые возможности более раннего начала терапии препаратами группы иНГЛТ-2, направленной на предупреждение и (или) замедление прогрессирования ХБП (рис.). В следующей после DECLARE-TIMI 58 работе DAPAHF (2020) было доказано, что кардио- и нефропротективные эффекты дапаглифлозина не зависят от уровня рСКФ у участников исследования.

Полученные данные открыли новые возможности более раннего начала терапии препаратами группы иНГЛТ-2, направленной на предупреждение и (или) замедление прогрессирования ХБП (рис.). 

В следующей после DECLARE-TIMI 58 работе DAPAHF (2020) было доказано, что кардио- и нефропротективные эффекты дапаглифлозина не зависят от уровня рСКФ у участников исследования.

МНОГООБРАЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ 

В 2020 году были также опубликованы результаты мультицентрового двойного слепого рандомизированного клинического исследования EMPEROR-Reduced, в котором изучались эффекты эмпаглифлозина. 

Оказалось, что при его приеме риск госпитализации по причине сердечнососудистой смерти и ХСН у страдавших ею пациентов снижался вне зависимости от наличия у них диабета. По сравнению с результатами в группе плацебо, снижение функции почек у пациентов с ХБП на фоне приема эмпаглифлозина замедлилось в четыре раза. 

На основании этих данных в клинических рекомендациях многих стран, в том числе в России, было зарегистрировано показание к применению эмпаглифлозина у пациентов с ХБП вне зависимости от наличия у них СД 2 типа для снижения риска кардиологической смерти и госпитализаций по причине ХСН. 

Таким образом, первый сахароснижающий препарат начал назначаться больным с ХСН как «чисто кардиологический». Это произвело настоящую революцию в борьбе с ХСН. Однако у нефрологических пациентов эмпаглифлозин по-прежнему рекомендовался к применению лишь в том случае, если такие больные страдали и СД 2 типа.

ВАЖНОЕ ДОСТИЖЕНИЕ 

После исследований, проводившихся в 2010-х годах, остались без ответа два важнейших вопроса: способны ли глифлозины оказывать нефропротективный эффект у больных без СД и ренозащитное  действие не только в условиях диабетической нефропатии, но и при широком спектре других заболеваний, вызывающих ХБП? Ответы были получены в исследовании III фазы DAPA-CKD. Оно продолжалось 2,4 года, завершилось в 2020 году и было посвящено дапаглифлозину. 

Участниками этого КИ стали пациенты кардиологического (ХСН, гипертония, перенесенный инфаркт или инсульт) и нефрологического профиля как с СД 2 типа, так и без него. А также больные не только с диабетической нефропатией (58 % участников), но и со многими другими заболеваниями почек негликемического генеза — гипертонической нефропатией (16 %), хроническим гломерулонефритом (16 %), хроническим пиелонефритом, хроническим интерстициальным нефритом, IgA-нефропатией, фокальным сегментарным гломерулосклерозом, мембранозной нефропатией и др. 

В DAPA-CKD проверялась гипотеза о том, что лечение дапаглифлозином в дозировке 10 мг в сутки превосходит плацебо в снижении риска почечных и сердечнососудистых событий у пациентов с ХПН, а также с СД 2 типа или без него, получающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или сартаны в качестве базовой терапии. В КИ участвовали 4,3 тысячи пациентов старше 18 лет из 386 центров в 21 стране. У всех больных рСКФ находилась в интервале 25–75 мл/мин/1,73 м2 . Соотношение альбумина к креатинину в моче составляло от 200 до 5000 мг/г. Средний возраст участников — 61,8 года, у 40 % были диагностированы кардиологические заболевания и у 67 % — СД 2 типа. 

Первичной комбинированной ренальносердечной конечной точкой было ухудшение функции почек, определяемое как устойчивое снижение рСКФ более чем на 50 %, или начало терминальной стадии заболевания почек, или смерть в результате заболевания почек либо ССЗ. Дапаглифлозин показал беспрецедентное — на 39 %! — снижение риска событий комбинированной первичной конечной точки. Достоверное уменьшение было зафиксировано и для всех ее компонентов, включая кардиологические и нефрологические составляющие. 

На 44 % снизился риск почечной конечной точки, включающей уменьшение рСКФ более чем на 50 %, начало терминальной стадии заболевания почек либо «почечную смерть» в результате заболевания почек или ССЗ. Это открытие оказалось самым значимым достижением в лечении ХБП более чем за 20 лет. Другой важнейший результат исследования DAPA-CKD заключался в том, что в группе дапаглифлозина риск смерти от любых причин снизился на 31 %. Что же касается кардиопротективного эффекта дапаглифлозина, оказалось, что риск достижения кардиологической конечной точки, включавшей сердечнососудистую смерть или госпитализацию по поводу ХСН, уменьшился на 29 %.

НЕОБЫЧНАЯ СУДЬБА 

Столь мощные нефро- и кардиопротективные эффекты дапаглифлозина выявлялись независимо от характера болезни почек, вызвавшей ХБП, а также от того, страдал ли участник исследования СД 2 типа. Например, уровень альбуминурии достоверно снижался на 47 % у больных с СД 2 типа и на 34 % — без него. Под влиянием дапаглифлозина риск смерти по причине хронического гломерулонефрита сократился на 70 %, IgA-нефропатии — на 71 %. 

Дапаглифлозин обеспечивал круговую защиту от самых разных нефрологических патологий, отсюда и название доклада Жанны Давидовны — «Хроническая болезнь почек 2022: угол обзора 360°».

 — У исследования DAPA-CKD оказалась необычная судьба,—сообщила Ж.Д. Кобалава.— Оно было прервано досрочно по решению этического комитета из-за доказанной высокой эффективности препарата. В истории КИ такое случается редко. Работу планировалось остановить, когда произойдет 681 событие первичной конечной точки, а относительный риск ее достижения в результате лечения дапаглифлозином снизится более чем на 22 %. Между тем этот показатель уменьшился на целых 39 % задолго до запланированного завершения работы. Таким образом, дапаглифлозин снижал риск достижения первичной композитной точки и ряда вторичных комбинированных точек у больных с ХБП как диабетического, так и недиабетического генеза. 

Безопасность препарата оказалась близкой к плацебо. В контрольной группе доля пациентов, прекративших прием дапаглифлозина из-за побочного эффекта или серьезного нежелательного явления, составила 5,7 и 33,9 % соответственно. А в группе дапаглифлозина—5,5 и 29,5 %. Отличия внутри этих пар оказались недостоверны. Диабетический кетоацидоз и тяжелая гипогликемия не были зарегистрированы ни у одного пациента, получавшего дапаглифлозин.

КАРДИОРЕНАЛЬНАЯ ПРОТЕКЦИЯ 

По итогам исследования III фазы DAPACKD в апреле 2021 года дапаглифлозин был зарегистрирован в США для лечения ХБП у пациентов с риском ее прогрессирования независимо от наличия СД 2 типа. В октябре того же года Минздрав РФ зарегистрировал аналогичное почечное показание. Дапаглифлозин был разрешен к применению для лечения ХБП у взрослых с риском ее прогрессирования для уменьшения рисков устойчивого снижения рСКФ, наступления терминальной стадии ХПН, смерти от ССЗ и госпитализации по поводу ХСН. 

Кардиологическое показание к использованию дапаглифлозина сформулировали следующим образом: ХСН (II–IV функциональный класс по классификации NYHA) со сниженной фракцией выброса у взрослых для уменьшения риска сердечнососудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Все эти показания относились к пациентам как с СД 2 типа, так и без него. В то же время, согласно российским рекомендациям, дапаглифлозин противопоказан больным с рСФК менее 25 мл/мин/1,73 м2 , а также тем, у кого терминальная стадия ХПН требует проведения диализа. 

Дапаглифлозин повторил судьбу эмпаглифлозина, то есть начал применяться как чисто кардиологический препарат, но при этом пошел дальше в расширении показаний к применению. И в результате оказался первым и пока единственным противодиабетическим средством, которое может использоваться у нефрологических пациентов независимо от того, страдают ли они диабетом. Примечательно, что показания к применению дапаглифлозина не ограничились диабетической нефропатией, а относились к ХБП, которая покрывает целый спектр поражений почек в отношении их эпидемиологии. 

Вторым глифлозином с подобными же почечными показаниями, возможно, станет эмпаглифлозин. В продолжающемся исследовании EMPA-KIDNEY оценивается влияние этого иНГЛТ2 на прогрессирование болезни почек и риск сердечнососудистой смерти у взрослых пациентов с установленной ХБП при наличии СД и без него. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств министерства здравоохранения и социальных служб США (US Food and Drug Administration, FDA) уже присвоило статус ускоренного рассмотрения заявке на применение эмпаглифлозина для лечения ХБП, что демонстрирует острую необходимость в расширении арсенала лекарств для борьбы с этим заболеванием. Публикация результатов EMPA-KIDNEY ожидается до конца 2022 года. 

— Таким образом,— подытожила свое выступление Ж.Д. Кобалава,—результаты КИ продемонстрировали потенциал дапаглифлозина для терапии пациентов с ХПН, которые нуждаются в улучшенных вариантах лечения и кардиоренальной протекции. Добавлю также, что исследования DECLARE-TIMI 58, DAPAHF и DAPA-CKD открыли нам три стороны ХБП как единой кардио-, нефро- и метаболической патологии и выявили способ контролировать все составляющие данного заболевания одним и тем же препаратом.