Хотя хроническая спонтанная крапивница (ХСК) нечасто встречается в педиатрической практике, она всегда снижает качество жизни ребенка и семьи в целом. В современных клинических рекомендациях принят ступенчатый подход к терапии этого заболевания. В качестве основной группы лекарственных средств тут выступают H1-антигистаминные препараты второго поколения (АГП). Их дозировку по решению врачебной комиссии допустимо увеличить вдвое, если стандартная доза неэффективна. Однако от 30 до 50 % пациентов с ХСК демонстрируют резистентность к АГП. В этих случаях приходится прибегать к третьей линии терапии ХСК, используя омализумаб (анти-IgE моноклональное антитело).

РЕАЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ 

В первых рандомизированных клинических исследованиях эффективности омализумаба при ХСК (ASTERIA I, ASTERIA II, GLACIAL) исчезновение симптомов крапивницы к 12 неделям отмечалось у 36, 53 и 33 % пациентов соответственно. Все они получали 300 мг препарата в дополнение к стандартной терапии. Его эффективность в реальной клинической практике оказалась фактически 90 %. Минимальный рекомендованный курс терапии омализумабом при ХСК — полгода (300 мг раз в 4 недели). 

Специальные исследования эффективности препарата среди подростков с ХСК ранее не проводились, хотя он и показан для лечения детей старше 12 лет с этим диагнозом. Рекомендации по длительности применения омализумаба при ХСК отсутствуют, неизвестны точные предикторы его эффективности у детей. Вместе с тем, по некоторым данным, у 30–80 % пациентов с ХСК в течение 3–5 лет может возникнуть спонтанная ремиссия и без применения биологической терапии. 

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ 

Анализ эффективности и безопасности терапии, включавшей только омализумаб, через 3 и 6 месяцев лечения у подростков с ХСК 12 лет и старше публиковался ранее. Проведено сравнительное наблюдательное исследование больных с ХСК в двух независимо сформированных выборках с сентября 2016 по ноябрь 2019 года. Основная группа «стандартная терапия + омализумаб» создавалась в рамках клинической апробации препарата для 6-месячной терапии больных 12–17 лет с ХСК. Группу стандартной терапии ХСК (контрольную) сформировали на основании ретроспективно собранной информации. Исходы в обеих группах отслеживались через 6 месяцев методом анализа данных медицинской документации и через 36 месяцев путем опроса по телефону.

В основную группу включали больных в возрасте 12–17 лет с ХСК длительностью не менее 3 месяцев, неконтролируемой АГП. В контрольную группу вошли больные 1–17 лет с ХСК, неконтролируемой или недостаточно контролируемой АГП в стандартной дозировке или выше и (или) иммунодепрессантами не менее 3 месяцев. Тяжелой считали ХСК при индексе активности крапивницы за предшествовавшие 7 суток (ИАК7), равном 16 и более баллов. Как среднетяжелую или недостаточно контролируемую расценивали крапивницу при уровне ИАК7 8 и более баллов. Омализумаб (300 мг раз в 4 недели подкожно в течение 6 месяцев) применяли в дополнение к АГП. 

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ 

В основную группу исследования вошли 17 больных, получавших омализумаб в течение 6 месяцев, а в контрольную — 41 пациент с ХСК. Сравнительная клиническая характеристика обеих групп представлена в таблице 1. Сопутствующие хронические заболевания чаще наблюдались у детей из контрольной группы. Всех пациентов обследовали на глистную инвазию, а также системные и аутоиммунные заболевания с отрицательным результатом. Анализ терапии показал, что пациентам в группе омализумаба достоверно чаще назначался левоцетиризин, а в контрольной группе — цетиризин. В основной группе только двое детей получали иммунодепрессанты, а дополнительная терапия монтелукастом хотя бы раз за время болезни проводилась 10 пациентам. Девяти больным из контрольной группы дополнительно назначался кетотифен на длительный срок, но без эффекта. 

Через 6 месяцев терапии полный контроль над болезнью (ИАК7 = 0) достигнут у 3/4 пациентов, получавших омализумаб, и ни у одного из контрольной группы (табл. 2). Через 36 месяцев контроль над болезнью удалось сохранить у более половины пациентов из основной группы и достичь у каждого третьего в контрольной. У 4 человек, получавших омализумаб, после завершения терапии ГИПБ возник рецидив заболевания. Разница в количественной оценке активности болезни по ИАК7 между сравниваемыми группами сохранялась до полугода терапии. К 36 месяцам после начала исследования статистически значимых различий между группами не обнаружено. В течение 36 месяцев наблюдения частота обострений, потребовавших применения системных ГКС, значительно снизилась в контрольной группе по сравнению с основной — с 19 (46 %) до 8 (20 %) и с 7 (41 %) до 1 (6 %) соответственно. Однако при сравнении групп между собой статистически значимых различий не обнаружено (р = 0,258). Нежелательных реакций на введение омализумаба в течение 6 месяцев зафиксировано не было. 

Из группы пациентов, получавших только антигистаминные препараты, отобрали 17 детей с ХСК тяжелого течения для сравнения с равнозначной по количеству участников группой пациентов, получавших омализумаб. Пациенты основной группы были сопоставимы по уровню общего IgE, полу, длительности заболевания, по частоте встречаемости аллергозов у родственников и частоте применения ГКС до включения в исследование. Вместе с тем сравниваемые группы отличались по возрасту — он был выше в основной группе. Характеристика этой подгруппы представлена в таблице 3. Все дети с ХСК получали АГП, в основной группе чаще применялся цетиризин в отличие от группы омализумаба, где по большей части назначался левоцетиризин. Системные ГКС за последний год до включения в исследование получали 5 (29 %) человек.

При анализе результатов исследования через 6 месяцев терапии частота достижения ремиссии оказалась достоверно выше у пациентов из основной подгруппы — это 13 человек с ИАК7 = 0. В контрольной подгруппе значение ИАК7, равное нулю, не было зафиксировано ни у одного пациента (при сравнении р = 0,000). В группе омализумаба значимо снизился показатель ИАК7, составивший 0 баллов, в отличие от группы АГП2, где он сохранялся практически на прежнем уровне (р = 0,000). Через 36 месяцев наблюдения в обеих подгруппах зафиксированы случаи ремиссии заболевания, но значимых различий не выявлено (р = 0,163). Следует заметить, что через 36 месяцев наблюдения в подгруппе пациентов, получавших омализумаб, уровень ИАК7 был достоверно ниже по сравнению с подгруппой стандартной терапии (16 [0; 20]) баллов; р = 0,019), чего не замечено при анализе данных основных групп исследования. В обеих подгруппах через 36 месяцев наблюдения снизилась частота применения ГКС. 

ПОДВЕДЕНИЕ ИТОГОВ 

При сравнении результатов в группах пациентов с ХСК нами было показано, что добавление омализумаба к терапии антигистаминными препаратами ведет к регрессу симптомов крапивницы, достижению ремиссии и, как следствие, скорейшему повышению качества жизни детей. Однако данные долгосрочного наблюдения свидетельствуют о том, что до 24 % пациентов (4 человека) испытывали возвращение симптомов крапивницы после отмены терапии омализумабом. Кроме того, в группе пациентов, получавших только антигистаминные препараты, у 13 (32 %) отмечалась спонтанная ремиссия ХСК в течение 36 месяцев наблюдения. 

В обеих группах и подгруппах единичному числу пациентов лечащие врачи назначали двукратно увеличенную дозировку АГП, что, возможно, улучшило бы течение болезни. Наши данные по эффективности омализумаба при лечении ХСК согласуются с мировыми результатами реальной клинической практики. 

Однако при оценке результатов долгосрочного наблюдения за пациентами достоверных различий в частоте достижения ремиссии в течение 3 лет в двух группах обнаружено не было. В подгруппе получавших омализумаб долгосрочный эффект лечения был лучше и симптомы через 3 года наблюдения были не столь тяжелыми, о чем свидетельствует достоверно более низкое значение ИАК7. Однако известно, что многим пациентам недостаточно минимально рекомендуемого курса лечения омализумабом. Ведь даже при хорошем ответе на лечение у некоторых из них спустя 6–12 месяцев после окончания терапии омализумабом развивается рецидив крапивницы. До сих пор нет строгих рекомендаций относительно длительности применения омализумаба при ХСК. Схемы постепенного снижения дозировки препарата также широко изучены не были, хотя такой алгоритм был предложен. Существует мнение, что при эффективности омализумаба терапию им следует продолжать, насколько это возможно, для достижения стойкой ремиссии [17]. По мнению ряда исследователей, если ремиссия ХСК сохраняется в течение 8 недель, терапию ГИБП можно прекратить [18]. 

В нашем исследовании у 31 % пациентов контрольной группы, получавших только антигистаминные препараты, в течение 3 лет наблюдения зафиксировано наступление спонтанной ремиссии. Аналогичный прогноз определен в исследовании Sahiner и соавт., где в течение 3 лет практически у трети детей с ХСК также развивалась ремиссия. В работе Hiragun и соавт. частота ремиссии крапивницы через 12, 24 и 60 месяцев наблюдения составила 36,6, 51,2 и 66,1 % соответственно. 

Омализумаб — эффективное и безопасное средство терапии ХСК у детей. Наши результаты свидетельствуют о том, что его использование позволяет быстрее достичь ремиссии у пациентов с ХСК тяжелого персистирующего течения. Несмотря на то что иногда у пациентов с ХСК отмечают развитие спонтанной ремиссии, спрогнозировать изменение курса болезни и предугадать сроки не представляется возможным. Терапия омализумабом улучшает течение заболевания и качество жизни детей с тяжелой ХСК в долгосрочной перспективе. Однако важным вопросом остается доступность терапии омализумабом для детей с ХСК. 

Список литературы находится в редакции