Колхицин в кардиологии — второе дыхание

Последние два десятилетия отмечены поиском новых терапевтических мишеней для ряда лекарственных средств (ЛС). Это становится возможным благодаря уточнению особенностей механизма их действия и направленности лечебного эффекта. Одним из таких препаратов является колхицин.

Сегодня все большее значение в патогенезе атеросклероза (АС) придается иммуновоспалительным реакциям. Признаки локального неспецифического воспаления прослеживаются с ранних стадий поражения стенки сосуда до момента дестабилизации и повреждения стабильной атеромы с тромботической окклюзией и последующим развитием сердечно-сосудистых (СС) осложнений. 

Существенная роль воспаления подтверждается обнаружением в крови при кардиоваскулярных заболеваниях маркеров системного воспалительного ответа. Это С-реактивный белок (СРБ), интерлейкины (IL) 1β, 6, 8, фактор некроза опухоли и др.), повышенные сывороточные уровни которых ассоциированы с увеличением риска коронарных событий. С этим связано особое внимание к возможностям использования для терапии АС противовоспалительных препаратов. В частности, сравнительно недавно появились убедительные доказательства эффективности колхицина в отношении более широкого спектра СС патологии, чем считалось ранее. Это достаточно эффективное и недорогое ЛС широко назначается при таких ревматологических и аутоиммунных болезнях, как подагра, семейная средиземноморская лихорадка, постперикардиотомный синдром и других, а в кардиологии применяется в лечении перикардитов. 

Наиболее известный источник колхицина — безвременник осенний (Colchicum autumnale Stev.). Основной механизм действия соединения заключается в ингибировании полимеризации тубулина (белка стенки микротрубочек, являющихся ключевой составляющей цитоскелета) и инактивации NALP3-инфламмасомы — протеинового комплекса с функцией индуцирования воспалительного ответа. Вследствие этого подавляется высвобождение IL-1β и IL-18. Как известно, оба цитокина могут стимулировать выработку макрофагами, гладкомышечными и эпителиальными клетками большого количества IL-6, который индуцирует синтез СРБ в печени (рис.). Можно считать, что при отсутствии очевидных причин небольшое (≥2 мг/л) увеличение концентрации высокочувствительного СРБ (вчСРБ) отражает именно субклиническое воспаление в сосудистой стенке, связанное с атеросклеротическим процессом. Результатами ряда работ подтверждено, что лечение колхицином сопровождалось снижением уровня вчСРБ в сыворотке пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Имеются данные о том, что даже в малых дозах препарат способен подавлять воспалительный ответ за счет угнетения экспрессии селектинов Е и Р, тем самым ослабляя адгезию полиморфноядерных нейтрофилов к эндотелию и ингибируя миграцию нейтрофилов. 

Еще одним установленным фактом стало то, что противовоспалительное действие колхицина на иммунные клетки способствует стабилизации атеросклеротических бляшек и снижает риск их разрыва. W. Li и соавт. (2023) в экспериментах на мышах показали, что вещество улучшает параметры стабильности бляшек, повышая в том числе толщину фиброзной крышки и уменьшая размеры некротического ядра бляшки. Аналогичные данные получены группой австралийских ученых. Кроме того, выявлено, что колхицин снижал гликозилирование и поверхностную экспрессию рецепторов CD36, ответственных за поглощение окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛНП). В результате наблюдалось подавление образования пенистых клеток и воспаления. 

Перечисленные свойства позволяют рассматривать колхицин как перспективное средство в арсенале лечения АС и ИБС. В исследовании LoDoCo2 (Low-Dose Colchicine), которое включало 5522 участника, продемонстрировано снижение частоты развития кардиоваскулярных осложнений (инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, СС смерть) у пациентов со стабильной ИБС, получавших в дополнение к стандартному лечению колхицин в дозе 0,5 мг/сут, в сравнении с назначением плацебо. Преимущества подобной низкодозной терапии подтверждены и результатами исследовательского протокола COLCOT (Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial) с участием 4745 пациентов, перенесших ИМ в течение 30 дней (медиана — 13,5 дней) до момента включения. В обоих случаях положительный эффект проявлялся в уменьшении частоты ишемических осложнений и потребности в коронарной реваскуляризации, но вместе с тем не было установлено влияния препарата на общую смертность. 

Что касается проблем безопасности, то в рамках исследования LoDoCo2 оценивалось влияние длительной терапии колхицином на функцию печени и почек, включая определение ключевых биохимических показателей крови. Имело место незначительное повышение активности АЛТ и КФК, при этом не зарегистрировано значимых изменений уровня креатинина. 

В то же время следует охарактеризовать итоги рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования COPS (Colchicine in Patients With Acute Coronary Syndrome), проведенного в 2020 г. Пациенты (n = 795) с острым коронарным синдромом (ОКС) после поступления в стационар были рандомизированы в группы колхицина (0,5 мг 2 раза/сут в течение 1 мес, затем 0,5 мг/сут ежедневно в последующие 11 мес) и плацебо. По данным 1 года наблюдения низкие дозы препарата достоверно не влияли на частоту СС событий, оказавшись ассоциированными с высоким уровнем смертности. Авторы работы отмечают, что полученные результаты могли быть обусловлены длительностью приема ЛС, а также назначением суточной дозы 1 мг на протяжении первого месяца. 

Для колхицина характерны и некоторые побочные эффекты, практически всегда имеющие дозозависимый характер. К ним относятся расстройства со стороны пищеварительной системы, миотоксичность, гематологические реакции, инфекционные заболевания. В частности, в исследовании COLCOT пневмония как серьезное нежелательное явление достоверно чаще регистрировалась у получавших колхицин (0,9 %) по сравнению с пациентами, которым его не назначали (0,4 %). Важно подчеркнуть, что риск этого осложнения также тесно связан с кумулятивной дозой и продолжительностью терапии. При длительном назначении препарата требуется контроль показателей крови. На фоне лечения колхицином необходимо отказаться от употребления алкоголя, при взаимодействии с которым значительно возрастают риск побочных реакций и их выраженность. 

*** 

Таким образом, в ряде исследовательских протоколов продемонстрированы разнонаправленные положительные эффекты колхицина на фоне приемлемой безопасности и удовлетворительной переносимости при стабильной ИБС и АС. Уже в рекомендательных документах Европейского общества кардиологов (ESC) по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний от 2021 г. предлагается рассматривать низкие дозы препарата в качестве вторичной кардиоваскулярной профилактики у пациентов высокого риска (класс рекомендаций IIb). Можно предположить, что с расширением соответствующей доказательной базы это ЛС будет более широко использоваться в повседневной клинической практике.