В рекомендации ESMO по лечению уротелиального рака (УР) включено сразу 7 лекарственных средств, 5 из которых — ингибиторы иммунных контрольных точек. Из них единственным препаратом с наивысшим уровнем доказательности [I A] и непревзойденными показателями общей выживаемости остается пембролизумаб. Именно с ним связывается появление новых схем и комбинаций лечения УР. Об иммунотерапии, уже ставшей стандартом, и вариантах ее превосходства над самой собой — в обзоре УС.

Появление ингибиторов иммунных контрольных точек (иИКТ) признано наиболее важным достижением в терапии урологических опухолей за последние 3 десятилетия. Такую позицию единогласно высказывают эксперты на всех профильных мероприятиях текущего года. 

«Едва ли можно утверждать, что в лечении уротелиального рака прежде были достижения», — сказал д-р Thomas W. Flaig, докладывая об изменениях в рекомендациях NCCN (National Comprehensive Cancer Network). Конечно, начало использования комбинированной химиотерапии в середине 1980-х годов привело к клинически значимым показателям уровня объективных ответов и росту общей выживаемости. Однако в последующие почти 40 лет терапевтические опции оставались безальтернативными. «По большому счету мы занимались рокировками химиотерапевтических препаратов», — отметил эксперт. 

Всего 2 года назад были опубликованы результаты клинического исследования III фазы Продолжение на с. 2 по применению пембролизумаба во 2-й линии терапии уротелиальной карциномы — эти данные впервые показали достоверное улучшение общей выживаемости по сравнению со стандартной химиотерапией. К настоящему времени FDA одобрило 5 препаратов группы ингибиторов PD-1 / PD-L1 в качестве 2-й линии системной терапии: медиана общей выживаемости при их применении составляет в среднем 7–11 месяцев с частотой общего ответа 15–21 %; 2 препарата могут применяться в 1-й линии при невозможности использования цисплатина. 

Отмеченные достижения уже отражены в рекомендациях EAU и NCCN, обновленных в марте текущего года. И если в первых фигурируют только пембролизумаб и атезолизумаб, то NCCN упоминает все иИКТ: «После платиносодержащей химиотерапии последующая системная терапия для пациентов с местно-распространенным и метастатическим процессами включает применение ингибиторов иммунных контрольных точек — предпочтительно пембролизумаба, или же атезолизумаба, ниволумаба, дурвалумаба либо авелумаба». 

В обновленных рекомендациях ESMO отражена позиция NCCN по приоритетности выбора препаратов. Кроме того, учтены регламенты и решения, принятые в текущем году FDA и EMA.

Иммунотерапия в рекомендациях

Согласно обновлениям ESMO, с наивысшим уровнем доказательности (I A) рекомендуется применение пембролизумаба у пациентов с платинорефрактерной уротелиальной карциномой: это единственный препарат со статистически достоверными преимуществами по общей выживаемости, продемонстрированными в ходе рандомизированного клинического исследования III фазы (KEYNOTE-045), подчеркивается в документе организации. 

По данному показанию могут быть использованы атезолизумаб (уровень доказательности II B) и ниволумаб (III B). Указанная в рекомендациях сила доказательности для этих препаратов ниже вследствие дизайна, фазы и результатов исследований. Так, в протоколе IMvigor211 изучалась эффективность атезолизумаба в сравнении с химиотерапией: статистически достоверные результаты не были достигнуты в подгруппе с положительным PD-L1 статусом (по антителу SP142), а заранее определенные дизайном исследования, но не достигнутые в ходе проведения протокола показатели не позволили сделать вывод о статистической достоверности в общей популяции. Однако последовательные и согласующиеся данные по увеличению общей выживаемости при применении атезолизумаба показаны в исследованиях I–IV фаз, что и позволило включить данный препарат в современные рекомендации, отмечает ESMO. Применениеже ниволумаба обосновано результатами клинических исследований Ib / II фаз, в связи с чем рекомендательная сила в отношении этого препарата оказалась самой низкой. Авелумаб и дурвалумаб не вошли в рекомендации ESMO ввиду отсутствия одобрения со стороны EMA, хотя и при его наличии могли бы конкурировать лишь с ниволумабом. Согласно ESMO, пембролизумаб и атезолизумаб могут применяться в 1-й линии терапии у пациентов с метастатической уротелиальной карциномой, имеющих позитивный PD-L1 статус при невозможности проведения цисплатин-содержащей химиотерапии [III B]. И хотя оба препарата имеют одинаковую рекомендательную силу, стоит отметить непревзойденную 2-годичную общую выживаемость (47 %) для пембролизумаба, превышающую этот показатель для цисплатин-содержащих режимов (25–31 %). 

В рекомендациях EAU, появившихся весной текущего года, также указана возможность использования пембролизумаба и атезолизумаба по всем отмеченным выше показаниям. Материалы ESMO включают больший список препаратов; указано также, что при применении иммунотерапии в 1-й линии круг пациентов ограничен следующими параметрами: CPS ≥10 для пембролизумаба и экспрессия PD-L1 (на иммунных клетках, IC) ≥5 % для назначения атезолизумаба. Это связано с результатами исследований KEYNOTE-361 (NCT02853305) и IMvigor130 (NCT02807636), показавших уменьшение выживаемости по сравнению со стандартной химиотерапией при метастатическом УР у пациентов без предшествующего системного лечения на фоне низкой экспрессии PD-L1, в соответствии с чем EMA и ограничило применение иИКТ в качестве монотерапии 1-й линии.

Новые схемы

Ни в одних из международных рекомендаций пока не указана возможность использования иммунотерапии в адъювантном или неоадъювантном режиме. Но такая возможность, вероятно, появится уже в ближайшие годы. 

Интерес к новым вариантам неоадъювантного лечения обусловлен критически низким уровнем проведения неоадъювантной химиотерапии (НАХТ): несмотря на однозначные указания о ее необходимости, по данным U.S. National Cancer Database, перед хирургическим лечением химиотерапию получают только 19 % больных (Hanna N. et al., 2018). С этим и связан интерес к исследованиям с оценкой эффективности альтернатив НАХТ. Одно из наиболее известных — PURE-01 (NCT02736266), во II фазе которого при оценке эффективности пембролизумаба в неоадъювантном режиме была показана наибольшая частота полного ответа (42 %) среди всех подобных работ (Necchi A et al., 2018). Кроме того, была выявлена зависимость ответа от экспрессии PD-L1 или мутационной нагрузки опухоли, что может иметь значение в выборе пациентов для неоадъювантной терапии иИКТ. 

У пациентов, которым НАХТ не выполнялась и после радикальной цистэктомии была установлена стадия pT3—T4 или N+, имеются показания для выполнения адъювантной химиотерапии (АХТ); те же, кто по той или иной причине не могут ее получить, относятся к высокому риску рецидивирования и прогрессирования. В качестве альтернативы АХТ можно рассматривать иммунотерапию и адъювантную лучевую терапию. И в последней версии рекомендаций NCCN отражена целесообразность совместного использования химио- и лучевой терапии в адъювантном режиме при патоморфологической стадии T3—T4 N0—N+. 

Также на мировых конгрессах поднимается вопрос о том, может ли адъювантная лучевая терапия сама по себе заменить АХТ. Для пациентов, которые после радикальной цистэктомии не способны перенести химиотерапию, лучевое лечение может быть хорошей опцией — это мнение подкреплено длительным опытом применения радиотерапии на область таза при онкогинекологической патологии. Тем не менее в отношении уротелиальных опухолей проспективные исследования, сравнивающие возможности химио - и лучевой терапии в адъювантном режиме, отсутствуют. Кроме того, возможность проведения лучевой терапии при локальном рецидиве часто исключается, в основном из-за того, что после удаления мочевого пузыря петли тонкого кишечника ограничивают возможность безопасного лучевого воздействия, и в результате доза на очаг снижается до 50–54 Гр вместо требуемых 60–70 Гр. 

Соответственно, интерес вызывает и возможность использования современной иммунотерапии в адъювантном лечении. Один из таких протоколов — исследование III фазы AMBASSADOR, в рамках которого проводится сравнение терапии пембролизумабом и наблюдения при мышечноинвазивной или местно-распространенной уротелиальной карциноме в течение 4–16 недель после радикальной цистэктомии. Проведение данного исследования анонсировано на конгрессе ASCO (Американского общества клинической онкологии) в 2019 г. Условиями включения в него стали отсутствие метастатических очагов, отрицательный хирургический край. Обязательными критериями также были невозможность или отказ от проведения стандартной химиотерапии при стадии pT3 и более или pN+ либо стадия >pT2 / N+ при проведении стандартной неоадъювантной химиотерапии (Apolo AB, 2019). 

Учитывая имеющиеся предпосылки, думается, можно ожидать включения иммунотерапии в схемы адъювантного и неоадъювантного лечения уже в наступающем году.

Иммунотерапия в комбинации 

При распространенном УР лишь небольшая группа пациентов (5–10 %) может быть излечена цисплатин-содержащей химиотерапией, а медиана общей выживаемости при метастатическом процессе составляет 12–15 месяцев (схемы MVAC и GC); при этом 50–70 % больных не подходят для терапии цисплатином. Эффективность монотерапии с применением иИКТ также далека от идеала: согласно данным обзора Balar A. и соавт., представленным на конгрессе ASCO в этом году, ответ на лечение одним препаратом находится в пределах 20–30 %, что и обосновывает изучение комбинации препаратов различных групп.

На этом же конгрессе была представлена новая терапевтическая комбинация: вофатамаб в сочетании с пембролизумабом. Обоснование ее — высокая частота встречаемости альтерации рецептора FGFR3, ингибирование которого и является механизмом действия моноклонального антитела вофатамаб (B-701, V). Мутации FGFR3 выявляются приблизительно у 20 % пациентов и расцениваются как одна из причин низкой чувствительности метастатического УР к терапии иИКТ. Воздействие на рецептор FGFR3 в таком случае может быть хорошей альтернативой или дополнением к лечению. 

Изначально предполагалась оценка вофатамаба в режиме монотерапии или в комбинации с доцетакселом. Однако в исследовании Ib / II фазы FIERCE-21 медиана выживаемости без прогрессирования не была достигнута в группе комбинированного лечения и составила только 4 месяца в группе монотерапии (Necchi A et al., ASCO GU 2019). Поэтому следующим шагом стало изучение комбинированного применения препарата с пембролизумабом, а именно исследование FIERCE-22 (Ib / II фаза). В нынешнем году на ASCO представлены его ранние промежуточные результаты: пациентам с прогрессированием после ≥1-й линии химиотерапии или рецидивом в течение ≤12 месяцев от (нео)адъювантной терапии, имеющим доступные измерению очаги и статус по шкале ECOG <2, проводилась терапия вофатамабом в дозе 25мг / кг в сутки на протяжении 2 недель с последующим добавлением к лечению пембролизумаба в фиксированной дозе 200мг каждые 3 недели. Первичными конечными точками были выбраны безопасность ингибитора FGFR3 и изучаемой комбинации, а также частота объективного ответа. Лечение получили 28 пациентов; получившие терапию вофатамабом и пембролизумабом не оценивались по статусу PD-L1, но 64 % из них при оценке статуса Bellmunt score имели показатель ≥1. На момент представления результатов 7 (35 %) участников исследования, получавших комбинированную терапию, продолжают лечение. Большинство пациентов получили все 8 запланированных доз вофатамаба. Стоит отметить, что несмотря на высокую частоту объективного ответа в этом исследовании, ранние работы с использованием ингибиторов FGFR3 не давали подобных результатов — 20 % при исследовании препарата рогаратиниб (Joerger M et al., Ann Oncol 2018) и <10 % — пемигатиниба (Necchi A. et al., ESMO 2018). Авторы отмечают, что комбинация с пембролизумабом, эффективность которого составляет около 20 % в случае монотерапии, может давать синергичный эффект за счет повышения антигенной и PD-L1-экспрессии при сочетании с ингибиторами FGFR3 (SiefkerRadtke А.O., Abstract 4511). 

На ASCO-2019 были представлены и другие инновационные виды терапии. Это, в частности, инфигратиниб (ингибитор рецепторов FGFR 1–3 типов), эффективность которого была оценена при метастатических уротелиальных опухолях различной локализации во взаимосвязи с результатами генетического профилирования внеклеточных ДНК (Dizman N., Abstract 4510). Таргетная терапия при HER2-позитивном местно-распространенном или метастатическом УР другим препаратом — RC48-ADC (NCT03507166) — изучена в клиническом исследовании II фазы (Х. Sheng, Abstract 4509). 

Первым агентом, действие которого было оценено у пациентов с прогрессированием после платиносодержащей химиотерапии на фоне генетических повреждений FGFR2 / 3, был эрдафитиниб — ингибитор всех (1–4) типов этого рецептора. В настоящее время проводятся несколько исследований III фазы по оценке эффективности эрдафитиниба (в том числе его сравнение с винфлунином, таксанами и пембролизумабом), а также оценка у пациентов с метастатическим УР более специфичного ингибитора FGFR3 рогаратиниба. Результаты этих исследований ожидаются в ближайшие годы. 

Относительно воздействия на рецептор VEGFR-2 ранее были представлены данные исследования RANGE, в котором проведена оценка комбинации препаратов рамуцирумаб и доцетаксел, и исследования CALGB 90601 (Alliance) по оценке эффективности стандартной схемы GC (гемцитабин и цисплатин) с бевацизумабом или без него; в обоих протоколах показано улучшение показателей выживаемости без прогрессирования, но не общей выживаемости. Из новых работ в этом направлении можно отметить довольно высокую частоту объективного ответа при совместном применении ленватиниба и пембролизумаба — 37 % в 1-й линии терапии в исследовании III фазы у пациентов с противопоказаниями к использованию препаратов платины или с PD-L1-позитивными опухолями, которым не может быть назначена терапия на основе цисплатина (Vogelzang NJ, ASCO-SITC 2019). Еще одна перспективная комбинация пембролизумаба с ингибитором рецепторов VEGFR кабозантинибом сейчас изучается в исследовании II фазы (NCT 03534804). 

G. Sonpavde обозначил роль ингибиторов mTOR, противоопухолевая активность которых (например, эрдафитиниба) установлена в ряде исследований, показывающих эффективность прежде всего в комбинированном с иИКТ режиме. Схожим образом обстоит и ситуация с ингибиторами HER2-киназы. 

Ингибиторы PARP (Poly (ADP-ribose) polymerase) — олапариб, нирапариб, рукапариб и талазопариб — также могут повышать эффективность иИКТ, в частности пембролизумаба. Преклинические данные показали положительный эффект данной комбинации у больных с метастатической уротелиальной карциномой при наличии DDR-мутаций в опухоли, однако в режиме монотерапии среди пациентов без стратификации по наличию мутаций эти препараты не продемонстрировали свою эффективность (исследование II фазы ATLAS, NCT03397394). 

На прошедшем конгрессе ASCO была также озвучена информация об исследовании II фазы HCRN GU14–182, в котором оценивается эффективность применения пембролизумаба по сравнению с плацебо в поддерживающем режиме после стандартной химиотерапии 1-й линии. Предыдущие протоколы с использованием пероральных ингибиторов тирозинкиназ — сунитиниба (Grivas PD et al., Cancer 2014) и лапатиниба (Powles T et al., J Clin Onсol 2017) — не показали улучшения общей выживаемости. Данное исследование — первое после появления иИКТ. Критериями включения были стабилизация заболевания после не менее чем 8 циклов платиносодержащей химио - терапии в 1-й линии. Оценка по критериям irRECIST выполнялась после рандомизации пациентов на терапию пембролизумабом 200мг 1 раз в 3 недели, максимально до 24 месяцев (n=55) или плацебо (n=52). Пациенты в группе пембролизумаба были несколько старше (средний возраст 68 лет против 65) и чаще имели висцеральные метастазы (71 % против 62 %) по сравнению с группой контроля. В большинстве случаев был получен ответ на химиотерапию (77 % и 65 % в группе плацебо и пембролизумаба соответственно) с показателями полного или частичного ответа 69 % (плацебо) и 73 % (пембролизумаб). При исключении пациентов с полным ответом на химиотерапию частота объективного ответа составила 12 % в группе плацебо и 22 % — в группе пембролизумаба. Развитие нежелательных явлений 3–4 степени было отмечено у 48 % и 56 % исследуемых при применении плацебо и ингибитора PD-1 соответственно. Медиана наблюдения составила 14,7 месяцев; за это время умер 41 пациент и 26 участников исследования из 52, получавших плацебо, были переведены на лечение пембролизумабом, так как в данной группе была показана существенно большая выживаемость  без прогрессирования (HR 0,64; 0,41–0,98): 5,6 против 8,2 месяца (p=0,023). Авторы отметили, что поддерживающая терапия иИКТ является интересной и перспективной опцией после стандартной химиотерапии, однако данных по влиянию на общую выживаемость на сегодняшний день нет, и мы ожидаем их получения в ходе продолжающегося в настоящее время исследования III фазы.

Не только контрольные точки 

Ингибиторы PD-1 и PD-L1 представляют лишь небольшую часть потенциала иммунотерапии, отметил на конгрессе ASCO в 2019 г. д-р Terence Friedlander. Один из путей, помогающих улучшить презентацию опухолевого антигена, — это использование вакцин. Вследствие высокой мутационной нагрузки уротелиальных опухолей (а значит, большого количества антигенов) вакцины теоретически должны работать при раке мочевого пузыря. Использование же опухолевой ткани после цистэктомии предоставляет новые возможности — создание персонифицированных вакцин, для приготовления которых неоантиген пациента выявляется, выделяется, продуцируется и вводится повторно, часто — в сочетании с другими препаратами (например, ингибиторами PD-1 / PD-L1). При всех очевидных преимуществах (индивидуальный подход, минимизация токсичности, возможность использования архивной ткани) данный метод имеет существенные недостатки: сложности с получением необходимого материала, гетерогенность опухоли, изменения опухолевой ткани со временем, длительность производства вакцины (в среднем 4–12 недель) и весьма значительная ее стоимость. 

Сегодня мы можем говорить о двух имеющихся вакцинах-кандидатах, которые изучаются в комбинации с иИКТ: 

• CV-301 — вакцина на основе рекомбинированного вируса птичьей оспы, кодирующего CEA и MUC1; 

• INO-5401 и INO-9012 — плазмиды, кодирующие WT-1, PSMA, IL-12 и hTERT. Они выделяются методом электропорации. 

В настоящее время оцениваются также возможности воздействия вакцин на сигнальные пути, не связанные с уже изученными PD-1 / PD-L1 и CTLA-4: это LAG-3, OX-40, CD40L, ICOS, TIM3, VISTA, TIGIT, GITR и другие. Одной из перспективных, но ранее не изученных опций иммунотерапии является применение при УР интерлейкина-2 (IL-2) — стимулятора активности T-клеток. Однако ранние работы показали 18 % нежелательных явлений 3 степени и выше, что превосходит этот показатель при применении только иИКТ. Недавно компания Nektar Therapeutics разработала пегилированный IL-2 (NKTR-214), потенциально обладающий значительно меньшим спектром нежелательных явлений — он уже изучается в комбинации с пембролизумабом в исследовании PROPEL. 

Так как опухолевое микроокружение способно регулировать развитие самой опухоли через подавление активности иммунокомпетентных клеток, то некоторые препараты будут действовать не на саму опухоль, а на ее окружение. В частности, изучается активность IDO1 (индоламин-2,3- диоксигеназы 1) — агента, снижающего концентрацию триптофана в микросреде и тем самым восстанавливающего активность макрофагов, что может уменьшать резистентность к терапии ингибиторами PD-1 / PD-L1. Эпакадостат (Epacadostat) — один из препаратов на основе механизма ингибирования IDO1, показавший многообещающие результаты в комбинации с пембролизумабом в ранних исследованиях. 

Заключение 

Иммунотерапия уже изменила возможности лечения метастатического уротелиального рака. И, судя по научным публикациям, она станет основным компонентом терапевтической помощи. Учитывая это, необходимо увеличивать доступность лечения иИКТ, проводить соответствующие образовательные программы для урологов и онкоурологов. Последние абсолютно необходимы, так как на фоне столь стремительного рывка в появлении новых препаратов имеются опасения того, что не освоив применение монотерапии ингибиторами иммунных контрольных точек в клинической практике, мы не сможем перейти к следующему уровню — использованию иммунотерапии в различных комбинациях и последовательностях.