В 30 % случаев тяжелой формы гемофилии А заместительная терапия плазменными и рекомбинантными факторами свертывания осложняется формированием ингибирующих антител к VIII фактору, что приводит к ее неэффективности в дальнейшем. С 1994 года для лечения ингибиторной гемофилии в мировой практике используются высокие дозы факторов свертывания. Этот метод, позволяющий элиминировать ингибирующие антитела и продолжить заместительную терапию, получил название "индукция иммунной толерантности" (ИИТ). Но примерно в одной трети случаев индукция иммунной толерантности может оказаться неэффективной.

ДОКАЗАННАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

С 2018 года в том числе и на территории России стал доступен к применению препарат нефакторной терапии гемофилии А эмицизумаб. Это биспецифическое моноклональное антитело связывает активированный фактор IX с фактором Х, восполняя дефицит фактора VIII, необходимого для восстановления гемостаза. В ходе клинических исследований эмицизумаб доказал свою эффективность у детей как с ингибиторной, так и с не ингибиторной формой гемофилии А. Эмицизумаб входит в зарубежные и российские клинические рекомендации по лечению и диагностике гемофилии.

Нами представлен клинический случай ребенка с тяжелой формой гемофилии А, с высоким титром антител к фактору VIII, неудачной попыткой ИИТ и инвалидизацией в результате постоянного повреждения суставов ног. При применении эмицизумаба состояние пациента значительно улучшилось, не зарегистрировано ни одного спонтанного кровотечения, восстановилась подвижность ребенка, без осложнений проведено хирургическое вмешательство.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Ребенок М., 2008 года рождения, впервые попал под наблюдение в возрасте 9 месяцев, когда родители обратили внимание на образование гематом при ползании и попытках вставать на ножки.

Из анамнеза известно, что дедушка ребенка по материнской линии страдал ингибиторной формой гемофилии А.

По результатам обследования уровень VIII фактора составил 0,3 %.

По клиническим, анамнестическим и лабораторным данным был установлен диагноз: гемофилия А, тяжелая форма.

Тактика лечения
Назначена первичная профилактика препаратом плазматического фактора VIII в дозе 250 МЕ/кг в неделю с повышением дозы по мере роста. На фоне терапии сохранялось до 10-12 кровотечений в год, в том числе гемартрозы. 

В ноябре 2013 года развился гемартроз левого коленного сустава с выраженным болевым синдромом, назначена заместительная терапия, которая не оказала гемостатического эффекта. На основании клинических данных заподозрено развитие ингибиторных антител к VIII фактору. В связи с отсутствием реагентов в лаборатории уровень антител был определен только в декабре 2014 года и составил 122 БЕ/мл. Установлен диагноз: гемофилия А, тяжелая форма с высоким титром ингибиторных антител.

В январе 2014 года ребенок госпитализирован с гемартрозом левого коленного сустава с выраженным болевым синдромом без ответа на проводимую заместительную терапию. Проведен курс иммуносупрессивной терапии (метилпреднизолон 30 мг/кг курсом 7 дней, циклофосфамид 200 мг/м² курсом 2 дня) с выраженным клиническим эффектом, гемартроз купирован, эффективность VIII фактора восстановлена. Назначена шунтирующая терапия антиингибиторным коагулянтным комплексом (АИКК) по требованию в связи с недостаточным количеством препарата для профилактического режима. На фоне терапии периодически развивались рецидивы гемартроза левого коленного сустава.

В сентябре 2014 года повторно госпитализирован по поводу гемартроза левого коленного сустава с выраженным болевым синдромом и ограничением движения. Назначена профилактическая шунтирующая терапия препаратом эптаког альфа с умеренным положительным эффектом.

В мае 2015 года начата терапия ИИТ препаратами фактора VIII в дозировке 3000 МЕ/кг/дважды в сутки и эптаког альфа по требованию. Ранее начать ИИТ не представлялось возможным ввиду отсутствия препаратов. В связи с затрудненным венозным доступом установлен подкожный венозный порт. В месте его установки в течение месяца развилась инфекция мягких тканей, что потребовало удаления венозного порта на фоне терапии препаратом эптаког альфа.

В течение первых 7 месяцев ИИТ привела к снижению титра ингибирующих антител до 40,8 БЕ/мл и улучшению клинического состояния ребенка, но затем состояние стало прогрессивно ухудшаться, отмечалось как клиническое, так и лабораторное прогрессирование заболевания, титр ингибирующих антител вырос до 400 БЕ/мл. Сохранялись рецидивы гемартрозов, дважды проводились курсы иммуносупрессивной терапии с введением высоких доз внутривенных иммуноглобулинов с кратковременным эффектом.

В марте 2018 года ребенку проведена химическая синовэктомия правого голеностопного и левого коленного сустава. Отмечался выраженный положительный эффект в виде прекращения кровотечений в данные суставы в течение года.

После 15 месяцев ИИТ была признана неэффективной и назначена шунтирующая терапия АИКК в дозе 1500 ЕД через день, что привело к снижению частоты кровотечений с 6 в месяц до 6 в год.

В 2018 году доза АИКК увеличена до 3000 ЕД через день в связи с ростом ребенка. Полного гемостатического эффекта достичь не удалось: за 2018 год у пациента случилось 12 кровотечений, кровотечений в синовэктомированные суставы за этот период не отмечалось.

В феврале 2019 года ребенок госпитализирован в связи с развитием келоидного рубца над камерой действующего порта и инфекции мягких тканей. При установке нового подкожного порта началось кровотечение, сформировалась обширная гематома в мягких тканях грудной клетки. Назначена терапия АИКК в дозе 8000 ЕД/сут в течение 4 дней и затем 4000 ЕД/сут в течение еще 10 дней. Кровотечение купировано.

В мае 2019 года ребенок госпитализирован с выраженной болью в грудной клетке слева, фебрильной лихорадкой. При обследовании обнаружен геморрагический плеврит, проведена антибактериальная терапия и гемостатическая терапия АИКК в дозе 4000 ЕД/сут 2 раза в сутки в течение 10 дней.

Спустя месяц, в июне 2019 года, ребенок снова госпитализируется с гемартрозом правого локтевого и левого голеностопного суставов, жалобами на выраженный болевой синдром, ограничивающий движения и значительно снижающий качество жизни. Назначена гемостатическая терапия в объеме 56 000 ЕД АИКК. Однако сохраняются болезненность и увеличение размеров левого голеностопного сустава, развивается контрактура правого локтевого сустава с выраженным ограничением объема движений до 80° при сгибании и 130° при разгибании. Во время текущей госпитализации развилась инфекция мягких тканей в области подкожного порта, что снова потребовало госпитализации ребенка. Проведена антибактериальная терапия, над портом сформировался келоидный рубец.

Спустя 12 дней, в июне 2019 года, ребенок повторно госпитализируется с эпизодом гемартроза левого локтевого сустава, на купирование которого потребовалось 40 000 ЕД АИКК.

В июле 2019 года ребенок госпитализирован с гемартрозом левого коленного сустава, жалобами на сильные боли, ограничение движения. Несмотря на интенсивную гемостатическую терапию максимальными дозами АИКК, гемартроз не удалось купировать до ноября 2019 года. Ребенок не мог опираться на левую ногу, ходить, с июля был вынужден передвигаться в инвалидной коляске. Болевой синдром резко снижал качество жизни. При рентгенологическом обследовании обнаружен гемартроз обоих коленных суставов, больше слева (рис. 1). При осмотре отмечается атрофия мышц голени и бедра слева, контрактура левого коленного сустава с ограничением движения в суставе до 90° при сгибании и 140° при разгибании.

В сентябре 2019 года после удаления молочных зубов развилось кровотечение, осложнившееся тяжелой постгеморрагической анемией (НЬ 48г/л). Ребенка экстренно госпитализируют, проводят массивную гемостатическую терапию (АИКК, транексамовая кислота, эптаког альфа), трансфузии отмытых эритроцитов. Кровотечение купировано.

В связи с нарастающим ухудшением состояния ребенка, выраженной анемией на фоне кровотечений, повторяющимися гемартрозами, постоянным болевым синдромом, инвалидизацией проводимая гемостатическая терапия признана неэффективной. В декабре 2019 года ребенок переведен на нефакторную терапию эмицизумабом.

Ребенок получил нагрузочную дозу 3 мг/кг/неделю подкожно в течение первых 4 недель терапии и затем был переведен на поддерживающий режим 1,5 мг/кг/неделю подкожно.

За 9 месяцев наблюдения на фоне профилактической терапии эмицизумабом не зарегистрировано ни одного спонтанного кровотечения, без осложнений прошла смена двух молочных зубов.

В апреле 2020 года проведено хирургическое удаление подкожного порта, инфильтрата мягких тканей и свищевого хода. Периоперационно с целью гемостаза назначена транексамовая кислота в дозе 1500 мг/сут. На третьи сутки после вмешательства в подмышечной области справа образовалась гематома около 3 см в диаметре. Назначен эптоког альфа в дозе 4,8 мг каждые 12 часов с выраженным положительным эффектом, длительностью 7 дней до полного заживления и разрешения гематомы. Терапия эмицизумабом продолжена в прежнем режиме.

У ребенка полностью купировался болевой синдром, и стало возможным проведение лечебной физкультуры. В результате удалось достичь разгибания коленного сустава до 160°. В настоящее время ребенок ходит самостоятельно, не нуждается в инвалидной коляске.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ

Ведение пациентов с тяжелой формой гемофилии А зачастую вызывает затруднения. Как показывает продемонстрированный случай, возможности факторной терапии ограничены, особенно у пациентов с ингибиторной формой гемофилии. Факторная терапия пациентов с ингибиторной формой гемофилии А является малоэффективной, что ведет к повторяющимся кровотечениям, развитию тяжелой артропатии и инвалидизации. В представленном клиническом случае, несмотря на массивную факторную терапию, были поражены большинство крупных суставов с развитием контрактур, ограничением подвижности и постоянным болевым синдромом, возникали жизнеугрожающие кровотечения, ребенок большую часть года проводил в больнице. Течение заболевания привело к тяжелой инвалидизации и невозможности ходить в возрасте 11 лет.

Применение эмицизумаба позволило полностью предотвратить спонтанные кровотечения. Без осложнений прошла смена двух молочных зубов. Сам ребенок отмечает отсутствие болевого синдрома, который постоянно беспокоил его ранее, и не нуждается в инвалидном кресле, может посещать занятия ЛФК. Снижение бремени болезни позволило ребенку вернуться в школу и социально адаптироваться.

Появление нефакторной терапии явилось новым значимым этапом в лечении гемофилии А. В настоящее время целью профилактичес­кой терапии при гемофилии А считается отсутствие спонтан­ных кровотечений. Внедрение эмицизумаба в широкую прак­тику врача-гематолога способно помочь в достижении этой цели и снизить риск инвалидизации ребенка.