Варфарин — пероральный антикоагулянт, применять который нужно с большой осторожностью, особенно в сочетании с другими препаратами. Опубликованы результаты самого крупного на сегодняшний день метаанализа по лекарственным взаимодействиям с варфарином, приводящим к повышенному риску кровотечений.

Метаанализ был проведен Wang M. и соавт. и включал в общей сложности 72 исследования (11 рандомизированных клинических и 61 наблюдательное) за период с 2004 по 2019 гг. с участием 3 735 775 пациентов. Всего было изучено 141 лекарственное средство.

Повышенный риск клинически значимого кровотечения отмечен при добавлении к варфарину антитромбоцитарных средств, многих антибиотиков (сульфонамидов, цефалоспоринов, фторхинолонов и т. д.), нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в том числе селективных ингибиторов ЦОГ-2, и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (табл.). В то же время в отношении статинов и амиодарона достоверно повышенного риска кровотечений не обнаружено. Результаты оценки других клинически важных исходов — тромбоэмболических событий и общей смертности — достоверно не подтвердили ни у одной группы препаратов, применяемых с варфарином.

ВАРФАРИН И АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Сочетанная антитромботическая терапия у пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших инфаркт миокарда, острый коронарный синдром или чрескожное коронарное вмешательство, может включать варфарин и один или два антитромбоцитарных препарата (аспирин, клопидогрел). Уже первые метаанализы РКИ по оценке комбинации варфарина и аспирина выявили увеличение риска желудочно-кишечного кровотечения в 1,5–2,5 раза. В дальнейшем крупные когортные исследования показали, что при терапии варфарином и антитромбоцитарными препаратами риск кровотечений возрастает в 2–4 раза.

Взаимодействие варфарина и антитромбоцитарных препаратов носит фармакодинамический характер. Механизмы повышения риска кровотечений для данных комбинаций связаны с аддитивными эффектами антикоагулянтного действия и влияния на функцию тромбоцитов (снижение их агрегационной способности), что сопровождается существенным уменьшением свертываемости крови. Кроме того, известно ульцерогенное действие аспирина, которое в сочетании с его антиагрегантным свойством и антикоагулянтным эффектом варфарина также повышает риск желудочно-кишечных кровотечений.

Важно помнить, что при добавлении антитромбоцитарных препаратов к варфарину значение МНО мало подвержено изменению, следовательно, лабораторный мониторинг не всегда позволяет предсказать риск кровотечений. Поэтому требуется усиленный контроль малейших колебаний показателя МНО, а также проведение оценки польза / риск для таких комбинаций.

ВАРФАРИН И АНТИБИОТИКИ

Одновременный прием антибактериальных препаратов с варфарином может оказывать влияние на показатель МНО и риск кровотечений, что подтверждено рядом наблюдательных исследований.

Происходит это прежде всего за счет подавления антибиотиками кишечной флоры, которая участвует в синтезе витамина К, отвечающего за свертываемость крови. Кроме того, предполагается, что некоторые бета-лактамные антибиотики (моксалактам, цефоперазон, цефамандол, цефотетан, цефметазол) ингибируют факторы свертывания крови, косвенно усиливая действие варфарина. Антибиотики могут и напрямую влиять на активность антикоагулянта — посредством ингибирования его метаболизма и вытеснения S-варфарина из связи с белками в плазме крови, увеличивая тем самым концентрацию свободного варфарина. Такими свойствами, в частности, обладает сульфаметоксазол.

Считается, что к группе антибиотиков высокого риска взаимодействия с варфарином и развития кровотечений относятся сульфаметоксазол, азолы, макролиды (азитромицин, кларитромицин), фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин), тогда как амоксициллин и цефалексин имеют умеренный риск.

ВАРФАРИН И НПВП

Механизмы лекарственного взаимодействия варфарина и НПВП — фармакодинамические и связаны с ингибирующим действием последних на агрегационную способность тромбоцитов, с одной стороны, и с ульцерогенным повреждением слизистой оболочки желудка — с другой. Эти эффекты в сочетании с антикоагулянтным действием варфарина повышают риск кровотечений, причем без значимого изменения МНО.

Несмотря на то что селективные ингибиторы ЦОГ-2 более щадяще действуют на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и оказывают меньшее влияние на активность тромбоцитов в отличие от неселективных НПВП, результаты метанализа 11 исследований выявили практически равнозначное двукратное повышение риска кровотечений ЖКТ для обеих групп препаратов (ОР 1,98 и 1,90 соответственно) и полуторакратное — любого кровотечения (ОР 1,58 и 1,54).

Между варфарином и НПВП возможно и фармакокинетическое взаимодействие. Метаболизм клинически значимого изомера S-варфарина происходит при участии CYP2C9 цитохрома Р450. Многие НПВП являются субстратами этого изофермента и способны увеличивать антикоагулянтную активность варфарина посредством задержки его метаболизма.

ВАРФАРИН И АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Антидепрессанты класса СИОЗС оказывают прямое влияние на эффективность гемостаза на уровне изменения активности тромбоцитов. Так, в ответ на повреждение сосудов тромбоциты выделяют серотонин, который стимулирует их агрегацию. СИ- ОЗС подавляют захват серотонина тромбоцитами так же, как ингибируют обратный захват серотонина пресинаптическими нейронами. Тем самым СИОЗС приводят к истощению серотонина в тромбоцитах и, следовательно, к снижению их агрегационной способности.

Кроме того, СИОЗС повышают кислотность желудочного сока, проявляя ульцерогенный эффект, что объясняет преимущественную локализацию связанных с ними кровотечений из верхних отделов ЖКТ: риск пептической язвы возрастает в 1,5 раза, желудочно-кишечных кровотечений — в 1,16–2,36 раза.

В ряде крупных когортных обсервационных исследований был выявлен повышенный риск различных кровотечений в 1,1–3,5 раза при одновременном приеме СИОЗС и варфарина.

ВАРФАРИН И СТАТИНЫ

Статины относятся к наиболее часто назначаемым лекарственным средствам для лечения дислипидемий и атеросклеротических заболеваний, при этом могут иметь частичное совпадение показаний к совместному применению с варфарином.

Первые описания случаев лекарственных взаимодействий между варфарином и статинами (флувастатин, аторвастатин, розувастатин, симвастатин) свидетельствовали об увеличении значений МНО, которые приходили к норме после отмены статинов или уменьшения их дозы. Предполагалось, что основным типом лекарственного взаимодействия варфарина со статинами является фармакокинетическое, в первую очередь связанное с изменением CYP-опосредованного метаболизма. Вместе с тем в крупных когортных исследованиях клиническая значимость лекарственного взаимодействия варфарина и статинов и риск кровотечений оказались неоднозначными, что во многом было обусловлено различиями между препаратами этого класса.

В исследованиях с оценкой риска желудочно-кишечных кровотечений при совместном назначении варфарина и статинов наиболее проблемными оказались аторвастатин, симвастатин и розувастатин. В руководстве Американской кардиологической ассоциации (American Heart Association, AHA) по клинически значимым межлекарственным взаимодействиям статинов отмечено взаимодействие между варфарином и симвастатином, ловастатином, розувастатином и флувастатином, способствующее повышению значений МНО и риска кровотечений.

В наиболее обширном исследовании, проведенном на моделях in vitro, были детально изучены механизмы фармакокинетических взаимодействий варфарина со всеми препаратами класса статинов, включая вытеснение варфарина из связи с белками, ингибирование метаболизма различными CYP (CYP2C9, CYP3А4) и роль транспортеров лекарств (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3). Результаты показали, что только флувастатин значительно нарушал связывание варфарина и его энантиомеров с белками плазмы (p <0,0001). Аторвастатин, питавастатин и симвастатин значимо ингибировали образование 10‑гидроксиварфарина, опосредованного CYP3А4, а флувастатин оказался сильным ингибитором образования 7‑гидроксиварфарина, опосредованного CYP2C9. Транспортеры лекарств не влияли на межлекарственное взаимодействие варфарина и статинов.

Высказываются предположения, что причиной взаимодействия варфарина и статинов могут быть фармакодинамические эффекты. Статины обладают несколькими плейотропными свойствами, включая антитромботические, что проявляется снижением риска венозных тромбозов. Так, терапия статинами может влиять на несколько этапов каскада свертывания крови, включая подавление экспрессии тканевого фактора, повышение активности протеина C и инактивации фактора Vа, а также усиление экспрессии тромбомодулина, что сопровождается снижением образования тромбина и активации тромбоцитов.

ВАРФАРИН: КОРОТКО О ГЛАВНОМ

• Варфарин имеет узкий терапевтический индекс, поэтому его применение требует частого лабораторного мониторинга, чтобы избежать потенциально опасных для жизни осложнений из‑за гипо- или гиперкоагуляции.
• На выраженность антикоагулянтного эффекта варфарина могут влиять различные факторы, в том числе генетические, диетические, а также взаимодействие с другими препаратами.
• В качестве главного лабораторного показателя в оценке антикоагулянтного эффекта варфарина используется международное нормализованное отношение (МНО). На основе текущего значения МНО имеется возможность индивидуализировать дозу, в том числе при изменении состояния пациента или фармакотерапии.
• Варфарин представляет собой рацемическую смесь энантиомеров S- и R-форм, в которой S-энантиомер обладает в 2,7– 3,8 раза большей антикоагулянтной активностью, чем R-энантиомер.
• Лекарственные взаимодействия с варфарином бывают двух типов — фармакодинамические и фармакокинетические. Последние могут проявляться снижением его метаболизма путем ингибирования участвующих в этом процессе изоферментов цитохрома P450, а также вытеснением антикоагулянта из связи с белками в плазме крови. Варфарин примерно на 99 % связан с белками. Фармакологическое действие оказывает его свободная фракция, равная 1 %. Любое ее увеличение может привести к побочным эффектам, включая кровотечение.
• Несмотря на то что варфарин известен своими многочисленными лекарственными взаимодействиями, сочетать его можно практически с любыми препаратами при условии, что будет скорректирована доза посредством мониторинга МНО.